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本文刊于：中华心血管病杂志, 2022,50(4) : 322-327 作者：朱若愚, 郭晓纲 单位：浙江大学医学院附属第一医院心内科
摘要 肥厚型心肌病可导致心律失常，特别是心脏猝死风险增加。药物干预和植入植入式心脏复律除颤器（ICD）可有效减少心脏猝死的风险。临床上需要采用心脏猝死风险的预测模型来评估、指导ICD的使用，目前我国及欧美相关指南推荐采用HCM Risk-SCD模型，但该模型不适用于16岁以下人群。该文对有关肥厚型心肌病不良事件的主要风险预测模型进行了汇总与分析。
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是最常见的遗传性心血管疾病之一，我国年龄、性别校正后的患病率为0.08%，估计患病人数超过100万例［1］，基于基因检测的研究认为HCM患病率甚至可能达0.5%［2］。HCM可伴随胸痛和一系列心力衰竭（心衰）的症状，同时导致室上性和室性心律失常的风险增加，特别是心脏猝死（sudden cardiac death，SCD）的风险。国外研究显示HCM患者SCD年均发生率为0.5%~1.5%，植入植入式心脏复律除颤器（implantable cardiac defibrillator，ICD）是目前减少SCD风险最有效的措施［3, 4, 5］，药物干预（如β受体阻滞剂）也可能有效［6, 7］，但尚缺乏随机对照试验证实。 SCD是HCM最严重的后果，发生SCD的患者通常存在以下高危特征——早发SCD家族史、非持续性室性心动过速（室速）、左心室心肌重度肥厚、不明原因的晕厥、左心室心尖室壁瘤和运动血压反应异常，发病年龄以及左心室流出道梗阻和钆对比剂延迟强化情况等也与SCD相关［8, 9, 10, 11］。HCM发病机制复杂，已发现多种危险因素可导致不良事件，结合使用多个危险因素有助于更好地识别高危患者，风险预测模型是评估预后的重要工具。目前各国相关指南普遍推荐使用HCM Risk-SCD模型［4, 5，12］，该模型适用于16岁及以上人群，而哪个模型适用于预测未成年HCM患者的不良事件？哪些模型可供临床医师选择？我们对有关HCM不良事件的主要风险预测模型进行了汇总与分析。
一、评估HCM不良事件的经典风险预测模型目前得到最广泛验证的是HCM Risk-SCD模型［9］，其来自于一项欧洲6个中心3 675例患者的回顾性队列研究。该模型的计算公式为：5年SCD风险=1-0.998exp，其中exp为预后指数，而exp=［0.159 398 58 ×最大室壁厚度（mm）］-［0.002 942 71×最大室壁厚度2（mm2）］+［0.025 908 2×左心房内径（mm）］+［0.004 461 31×最大（静息/Valsalva 动作）左心室流出道的瞬时峰值压差（mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）］+［0.458 308 2×SCD家族史］+（0.826 391 95×非持续性室速）+（0.716 503 61×不明原因晕厥）-［0.017 999 34×临床评估年龄（岁）］。其中SCD家族史、非持续性室速、不明原因晕厥3项为非连续变量，有计为1，无计为0；其他指标为连续变量。5年SCD风险≥6%为高危，建议植入ICD；<4%的为低危，不建议植入ICD；4%~6%为中危，是否植入ICD需视具体情况而定。欧洲心脏病学会（ESC）相关指南推荐HCM Risk-SCD模型用于HCM患者不良事件的预测，该模型已通过内部验证（C=0.69，95%CI 0.57~0.82），超过了ESC 2003年（C=0.55，95%CI 0.47~0.63）和2011年（C=0.60，95%CI 0.50~0.70）推荐模型的预测价值。多项研究对其进行了外部验证，证实其预测价值良好［13, 14, 15, 16］：一项来自欧洲的研究追踪5年发现，发生SCD事件的患者其通过HCM Risk-SCD模型计算得到的风险值高于未发生SCD事件的患者，且其评估的准确性较以前的模型有所改善［16］；一项包含南美洲、北美洲、中东地区及亚洲多个国家或地区人群的研究亦显示该模型具有良好的预测价值（C=0.70，95%CI 0.68~0.72）［17］；但也有美国的学者持保留意见，认为HCM Risk-SCD模型可能令大多数有SCD风险的患者被漏筛，从而没有接受ICD一级预防［14］。 美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）2020年发布的HCM指南［12］仍推荐HCM Risk-SCD模型用于SCD风险评估，未成年人暂无相关模型推荐，同时表示新的SCD危险因素［左心室射血分数（LVEF）≤50%、左心室心尖室壁瘤及钆对比剂延迟强化］未纳入该模型，对5年SCD风险影响目前尚无法计算。该指南推荐的HCM不良事件的风险评估因素包括：心脏骤停或持续性室性心律失常病史，怀疑心律失常性晕厥，近亲属HCM相关的过早猝死、心脏骤停和持续性室速，最大左心室壁厚度≥30 mm，LVEF≤50%，左心室心尖室壁瘤，以及心电监护提示非持续性室速（NSVT）。指南对于有SCD或心室颤动（室颤）或持续性室速病史的患者，建议植入ICD（Ⅰ类推荐）；存在1个及以上危险因素（HCM SCD家族史、弥漫性左心室肥厚、不明原因晕厥、心尖部室壁瘤、LVEF≤50%），以及有NSVT的未成年患者，应植入ICD（Ⅱa类推荐）；有NSVT的成年患者与MRI提示弥漫性心肌纤维化的患者可考虑植入ICD（Ⅱb类推荐）。AHA/ACC指南提供的ICD适应证比ESC指南更广泛。 因ICD植入指征不同，研究者开展了多个指南间的比较研究。英国的队列研究结果显示，根据2003/2011年ACC的指南只有7%的患者不建议植入ICD，但是采用HCM Risk-SCD模型不建议植入ICD的人群达43%［18］。另一项2017年发表的综述比较了当时欧洲/美国流行的2种版本的指南后，研究者指出如严格执行美国指南，临床中将有40%~60%的患者需植入ICD，然而实际上ICD植入后放电的比例为2%，而ESC指南指导下有20%~26%的患者需植入ICD，与前者比较特异度好但敏感性略差，因此建议结合二者综合考虑［8］。有研究者提出2019年颁布的强化ACC/AHA策略，可将美国HCM患者SCD风险预测的敏感度提升至87%~95%，而特异度为78%，稍逊于HCM Risk-SCD模型（特异度92%，敏感度34%）［19］。2020年发表的中国研究显示该强化ACC/AHA策略对于中国HCM患者的指导价值更高，SCD预测的敏感度达66.7%［19, 20］。 目前欧洲ESC、美国AHA/ACC及我国相关指南均推荐HCM Risk-SCD模型用于HCM患者SCD风险的预测。但该模型适用人群有限，其只适用于既往无室颤或持续性室速的成年HCM患者，不适用于年龄<16岁的HCM患儿，且对于心室壁厚度≥35 mm的患者存在低估风险的可能。 二、评估HCM不良事件的新的风险预测模型除了经典模型之外，还有一系列新提出的HCM不良事件的风险预测模型，这些模型一般也是用来预测5年不良事件的发生情况，不良事件主要为SCD，另外还包括血栓、卒中等其他重要事件。 （一）未成年HCM患儿SCD风险预测模型 近年来有2个大型研究提出的风险预测模型对未成年HCM患儿SCD的预测价值较高。 1.HCM Risk-Kids模型：该模型针对年龄1~16岁，既往无室颤或持续性室速、无已知的先天性代谢缺陷或致HCM的相关疾病（如Friedreich共济失调等）、病程>1年的HCM患儿，相关研究纳入了16个国家共一千余例HCM患儿［21］。 该模型的计算公式为：5年SCD风险=1-0.949 437 808exp，其中exp为预后指数，而exp=［0.217 136 4×（最大室壁厚度-11.09）（mm）］ -［0.004 756 2×（最大室壁厚度2-174.12）（mm2）］+［0.130 365×（左心房内径-1.92）（mm）］+［0.429 624×不能解释的晕厥］+［0.186 169 4×非持续性室速］-［0.006 555 5×（最大左心室流出道瞬时峰值压力阶差-21.8）（mmHg）］。其中最大室壁厚度、左心房内径2项是经过z-score标准化的连续变量。 该模型预测HCM患儿5年的SCD风险在内部验证时准确性尚可（C=0.69，95%CI 0.66~0.72）。研究人员亦测试了成人HCM Risk-SCD模型对该患儿队列的预测能力，发现后者普遍低估了SCD的风险，加入更多的危险因素，如年龄、SCD家族史仍无法提升其的预测能力，提示构建面向未成年HCM患儿的风险预测模型的必要性。HCM Risk-Kids模型较同一团队早期提出的另一个模型的预测能力有了很大的提升［22］。 提出该模型的研究也存在一定的不足之处，超过48%的患儿存在至少1项因素缺失，同时队列中入选患儿的时间跨度长达47年，不同时期的超声心动图测量技术的差异会造成系统误差。该模型的可靠性仍有待外部验证。 2.PRIMACY模型：该模型基于一项纳入了美国、加拿大及澳大利亚11个医疗中心的近2 000例HCM患儿的研究，入选患儿的年龄<18岁（确诊HCM时）且既往无SCD史。研究排除了存在相关基因突变但无左心室肥厚的患儿，以及确诊或怀疑有致HCM疾病（包括内分泌、代谢、线粒体、神经肌肉疾病以及高血压、结构性心脏病）的患儿［23］。 PRIMACY模型纳入的SCD危险因素包括诊断时年龄、室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心房内径、最大左心室流出道瞬时峰值压力阶差、非持续性室速以及晕厥史。研究者在构建时用到了竞争风险模型中的原因别风险函数，并对于非线性的预测因子采取了惩罚样条的非参数估计方法。该模型在内部验证及外部验证中均表现较好（C值分别为0.75和0.71）。 研究发表时未提供构建的具体模型，基于其筛选出的危险因素与其他发表的同类研究存在较大差异，模型训练只用到较小的样本量（572例），同时也存在数据缺失率较高、研究对象时间跨度长（37年）等，我们认为该模型的有效性尚需进一步证实。 （二）其他成人SCD风险预测模型 SHIFT模型：该模型来自葡萄牙的一项研究，该研究回顾性地收集了2013至2015年葡萄牙的1 022例新确诊时年龄>18岁的HCM患者，并进行了5年的前瞻性观察［24］。使用其中349例患者数据训练得到的预测模型如下：5年SCD风险=1-0.969 5exp，其中exp为预后指数，exp=（1.663 211×心衰体征）+（1.281 165×不明原因晕厥）+（1.289 594×破碎QRS波）+（1.312 358×室间隔厚度≥19 mm）。SHIFT模型预测SCD的C值为0.81（95%CI 0.77~0.83），相关研究以HCM Risk-SCD模型为对照，后者C值为0.77（95%CI 0.73~0.81），二者差异无统计学意义（P=0.246）。值得注意的是，研究中仅19例患者发生SCD，这可能导致预测模型存在过拟合的问题。研究者表示SCD发生率低可能与人群本身有关。我国相关指南中亦提到大剂量β受体阻滞剂应用可能使HCM患者SCD风险大幅降低。此外，作为回顾性研究，其说服力亦不如其他前瞻性研究。该模型尚需外部验证证实其对一般人群的预测能力。（三）其他事件的预测模型 多个研究还进行了预测HCM患者室性心律失常及血栓等事件的探索。 1.HCM-VAr-Risk模型：该模型用于预测HCM患者室速和室颤的风险，其源自一项美国的回顾性研究，研究纳入了2005至2015年就诊的700余例HCM患者，用到了数据驱动的机器学习技术，结合了传统的危险因素以及HCM分类、血压、心肌应变、平板试验、体重指数、药物史等其他信息，构建的模型基于贝叶斯分类算法，实现了对室速及室颤事件的预测（C值为0.83）［25］。目前尚缺乏外部验证。 研究同时对比了HCM-VAR-Risk模型及用同样数据构建的logistic回归模型，研究者发现人工智能算法大幅提高了其的敏感度，而在特异度上稍落后，但仍比后者预测能力强。数据驱动的人工智能算法与传统回归模型有着较大差异，可能是HCM患者风险预测研究的一个新方向。 2.HCM Risk-CVA模型：该模型用于预测HCM患者血栓栓塞事件风险，其基于一项收集了1986至2008年欧洲7个国家4 821例HCM患者的回顾性纵向研究，该研究追踪了血栓栓塞事件（包括心脑血管意外、一过性脑缺血发作、系统性外周动脉栓塞）［26］。ESC相关指南建议CHA2DS2-VASc评分用于非瓣膜性心房颤动（房颤）患者血栓栓塞风险的预测，但反对将其用于HCM患者［5］。 该模型的计算公式为：5年血栓栓塞风险=1-0.999 987 4exp，其中exp为预后指数，exp=（0.030 417 476 × 年龄）+（2.129 977 874 ×房颤）-（0.027 069 595 ×年龄 ×房颤） +（1.288 557 829 ×血栓栓塞事件既往史）+（0.224 673 046 × 纽约心脏协会心功能Ⅱ级+0.728 180 341 ×纽约心脏协会心功能Ⅲ/Ⅳ级）+ ［0.032 251 831 ×左心房内径（mm）］ + ［0.373 525 4 × 最大室壁厚度（mm）］-［0.008 324 216 ×最大室壁厚度2（mm2）］ + （0.512 492 795 × 血管疾病）。其中房颤、血栓栓塞事件既往史、纽约心脏协会心功能Ⅱ级、纽约心脏协会心功能Ⅲ/Ⅳ级、血管疾病5项为非连续变量，是/有计为1，否/无计为0。 研究对HCM Risk-CVA模型进行了内部验证（C值0.75，95%CI 0.70~0.80），与CHA2DS2-VASc评分进行了比较，研究者发现对于HCM患者HCM Risk-CVA模型更为准确。我国的研究使用该模型预测了HCM患者3.5年血栓栓塞风险（C=0.67，95%CI 0.55~0.79）［27］。 该模型不适用年龄<16岁的患者，以及存在代谢障碍或症候群的患者，也排除了已有血栓栓塞事件病史的房颤患者，在使用人群上存在局限性。 总之，旨在建立HCM不良事件风险预测模型的研究日益增多，提出的模型也越来越多，我们将目前主要的模型总结如表1。HCM Risk-SCD模型仍是目前预测价值较高的模型，而对于年龄<16岁的HCM患儿，HCM Risk-Kids模型、PRIMACY模型均可考虑。此外，对于其他事件，包括室速和室颤、血栓和卒中等，也均有相应的模型，但其预测价值均需进行更多的外部验证加以证实。值得一提的是，笔者尚未见到针对心衰风险的预测模型，而心衰可能会成为HCM相关死亡的主要原因。 新提出的模型基于的研究普遍存在一个问题，即收集研究对象的时间跨度大，而超声心动图指标是各种HCM不良事件风险预测模型的主要因子，不同时期的超声指标一致性较差。室间隔消融术是HCM治疗领域的新星，但现有研究对于患者术后的长期观察不足［28］，缺乏预测HCM患者术后SCD风险的模型，尝试使用现有的模型结果并不理想［29］。术后患者ICD放电比例显著降低，开发适用于此类患者的预测模型很有必要。我国人口众多，室间隔消融术推广也很迅速，以中国的研究来填补这一空白，未来可期。
利益冲突所有作者声明无利益冲突
参考文献（略）
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