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【综述】Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR术后不良事件危险因素的研究进展

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本帖最后由 杨晓顺 于 2022-12-26 23:10 编辑

本文刊于:中华心血管病杂志,2022,50(8) : 825-829
作者  常胜  李双双  陆清声  景在平  周建
单位海军军医大学附属长海医院血管外科

摘要
随着血管腔内器具和技术的日益成熟,胸主动脉腔内修复术(TEVAR)已经成为Stanford B型主动脉夹层的主要治疗方法,但TEVAR术后可能发生内漏、逆行性Stanford A型主动脉夹层、支架诱导的新发裂口、卒中和截瘫等不良事件,严重影响患者预后。发现不良事件的危险因素有助于风险分层和早期预警,对精准治疗和改善预后具有重要作用。本文对TEVAR术后不良事件危险因素的研究进展作一综述。主动脉夹层是指主动脉内膜撕裂,血液进入中膜,形成主动脉真假两腔,其起病急骤,病死率高,是最凶险的主动脉疾病。夹层病变累及升主动脉为Stanford A型,未累及升主动脉为Stanford B型。根据美国血管外科(Society for Vascular Surgery,SVS)和胸外科医师协会(Society of Thoracic Surgeons,STS)报告标准,Stanford B型主动脉夹层按照病程可以分为超急性期(<24 h)、急性期(1~14 d)、亚急性期(15~90 d)和慢性期(>90 d),按照有无破裂、灌注不良和高危表现可以分为非复杂性、高危性和复杂性[1]。Stanford B型主动脉夹层治疗方法包括开放性人工血管置换术、血管腔内治疗和药物治疗。主动脉夹层胸主动脉腔内修复术(thoracic endovascular aortic repair,TEVAR)是从外周动脉入路将覆膜支架置入主动脉,封闭夹层近端裂口,从而隔绝假腔血流、恢复真腔血供的治疗方法。由于TEVAR具有微创、快速、有效的特点,并且可以促进假腔血栓化和主动脉重构[2],目前已成为Stanford B型夹层的主要治疗方法之一。然而TEVAR术后可能发生内漏、逆行性Stanford A型主动脉夹层、支架诱导的新发裂口和神经系统缺血(卒中或截瘫)等不良事件,严重影响治疗的效果和预后,患者可能面临二次干预手术的风险,如治疗不及时甚至可能发生主动脉破裂导致死亡[3]。因此,亟须探索、识别Stanford B型主动脉夹层TEVAR术后不良事件的危险因素,据此对患者进行风险分层,并制定个体化的治疗随访方案,及早发现不良事件,改善术后结局。本文将对TEVAR术后不良事件危险因素的研究进展作一综述。

一、一般临床指标
1.年龄:高龄Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR治疗围术期发生主动脉相关不良事件和远期二次介入干预的风险更高。Zhang等[3]综合了27项研究的荟萃分析随机效应模型发现,Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR术后总体再干预率为15%(95%CI:12%~19%),高龄是其潜在危险因素。毛生元等[4]发现高龄(OR=1.057,95%CI:1.011~1.104)是Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR治疗围术期死亡、主动脉破裂等事件的独立危险因素之一,阙丽凤[5]分析发现年龄>66.5岁是Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR术后再干预的独立危险因素(HR=2.26,95%CI:1.18~4.34)。
2.血压:高血压与Stanford B型主动脉夹层发病密切相关,血压控制情况会影响其预后。急性主动脉夹层国际注册(IRAD)研究表明,伴有难治性高血压的Stanford B型主动脉夹层患者死亡率显著增加,但这种差异在接受TEVAR治疗后的患者中不明显(3.7%比9.1%,P=0.50),这可能与支架对主动脉的保护作用有关[6]。Zhang等[7]研究显示,血压变化(blood pressure variability,BPV,定义为收缩压标准差)高于所有患者平均水平是Stanford B型主动脉夹层患者主动脉相关死亡的独立危险因素(OR=4.003,95%CI:1.671~9.587),高BPV组术后3和6个月假腔血栓化水平明显低于低BPV组。Lu等[8]发现入院时舒张压每降低10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),24和60个月的主动脉相关不良事件风险分别增加1.318和1.276倍。3.合并症:Stanford B型主动脉夹层合并单纯性肾囊肿或马方综合征是TEVAR术后不良事件的危险因素。Lu等[9]发现对于行TEVAR治疗的伴有高血压的Stanford B型主动脉夹层患者,合并单纯性肾囊肿与24个月时主动脉相关不良事件的高风险独立相关(HR=1.962,95%CI:1.023~3.764),基质金属蛋白酶活性增加和高血压可能是主动脉夹层和单纯性肾囊肿相互联系的潜在机制。马凡综合征是由FBN1突变导致的遗传性疾病,不仅会引起TGF-β信号通路过度激活从而促进主动脉中膜细胞外基质降解,而且会因为FBN1缺陷而减弱弹力纤维和平滑肌细胞的连接,最终发生主动脉夹层。Huang等[10]研究显示,合并马凡综合征是Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR术后发生不良事件的独立危险因素。合并冠心病是Stanford A型主动脉夹层患者院内死亡(OR=2.3,95%CI:1.2~4.7)和长期生存率降低(HR=1.85,95%CI:1.22~2.81)的独立危险因素[11]。而国内一项针对200例50岁以上Stanford B型主动脉夹层患者的研究显示,合并冠心病者TEVAR术后1年随访期间心肌梗死(5.66%比0,P=0.018)和卒中(7.55%比0.68%,P=0.018)发生率更高,但主动脉相关不良事件的风险并未增加[12]。Stanford A和B型主动脉夹层本身的差异和随访时间的不同可能是研究结论不同的原因。


二、检验指标
1.炎症相关指标:炎症反应深度参与主动脉夹层的发生和管壁重塑,研究发现中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)能够帮助判断预后,非复杂性Stanford B型主动脉夹层患者术前NLR水平与TEVAR术后发生不良事件独立相关(每增加1个标准差HR=1.98,95%CI:1.14~3.44)[13]。全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII,定义为中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数)和单核细胞/高密度脂蛋白(monocyte to high-density lipoprotein ratio,MHR)对预后的预测价值已在多种疾病中进行过研究,Su等[14]发现入院时SII较高与Stanford B型主动脉夹层患者住院期间主要不良心血管事件及随访期间死亡或再干预独立相关,Xie等[15]发现MHR与Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR术后住院死亡率和长期死亡率升高独立相关,单核细胞是促炎因子的主要来源,高密度脂蛋白具有抗炎作用,二者比值能更敏感地反映体内炎症状态,也许能够作为TEVAR术后的风险评估指标。2.凝血与纤溶系统指标:假腔完全血栓化的Stanford B型主动脉夹层患者预后更好,血栓化的过程可能伴随D-二聚体和血小板的动态变化。陈志丹等[16]对合并高血压的Stanford B型主动脉夹层患者的研究显示,D-二聚体是影响TEVAR术后长期病死率的独立危险因素(OR=1.482,95%CI:1.035~2.122)。Xie等[17]发现TEVAR术后1周血小板计数减少与卒中、肢体缺血和急性肾损伤独立相关,并且是长期全因死亡的独立预测因子(HR=2.72,95%CI:1.72~4.29)。抗凝和抗血小板治疗可能阻碍假腔血栓化而对预后有不利影响,但Chang等[18]对TEVAR术后抗凝治疗组和未抗凝治疗组的Stanford B型主动脉夹层患者进行18个月的随访后发现,2组的主动脉再干预率、假腔完全血栓化率和死亡率相似,多因素分析显示抗凝和抗血小板治疗不是假腔完全血栓化降低、主动脉再干预和死亡的独立危险因素。He等[19]也发现合并冠心病的Stanford B型主动脉夹层患者行TEVAR后12个月的随访期内,长期口服低剂量阿司匹林是安全的,而且对于同时行经皮冠状动脉介入治疗和TEVAR的患者,接受双联抗血小板治疗并没有增加出血、内漏、再发夹层、死亡和心肌梗死的风险。虽然上述研究的结论可能受限于样本量和随访时间等因素,但仍然能够说明在个体化治疗方案和密切监测随访的情况下,对需要的患者开展抗凝或抗血小板治疗是安全可行的。3.其他血清生物标志物:急性Stanford B型主动脉夹层患者入院时N末端B型利钠肽原浓度≥569.75 pg/ml(1 pg/ml=1 ng/L)(OR=3.246,95%CI:1.212~8.693)[20]和淀粉样蛋白A浓度>5.0 mg/L(OR=1.25,95%CI:1.07~1.47)[21]是院内死亡的独立危险因素。一项纳入4个研究的荟萃分析显示,Stanford B型主动脉夹层患者肌钙蛋白水平升高与院内死亡风险增加显著相关(OR=2.57,95%CI:1.66~3.96)[22]。近年发现中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap,NET)与多种心血管疾病相关,循环血中NET标记物瓜氨酸化组蛋白3(citH3)、细胞游离DNA和核小体对急性Stanford B型主动脉夹层具有良好的诊断价值,且citH3水平升高是1年生存率降低的独立危险因素[23]。

三、主动脉病变的形态学参数

1.夹层裂口:Stanford B型主动脉夹层主裂口多位于主动脉弓降交接处的大弯侧,Al-Kalei等[24]发现主裂口位于主动脉大弯侧可能是TEVAR术后发生逆行性Stanford A型主动脉夹层的预测因素(RR=4.243,95%CI:0.984~18.286),这可能与该部位特殊的血流动力学有关。主动脉夹层通常不止一个裂口,TEVAR一般仅隔绝近端主裂口,远端裂口常紧靠腹腔干、肠系膜动脉和肾动脉等重要分支开口,处理难度大、风险高,没有灌注不良等表现时常予以旷置。研究发现,虽然未观察到生存率的明显差异,但存在远端裂口会降低主动脉假腔血栓化进程,影响主动脉重构,增加远端主动脉扩张风险[25]。未来需要更多关于封闭远端裂口获益和风险的高质量研究,随着更多临床证据的出现和TEVAR技术的发展,今后对远端裂口的处理将会更加完善。

2.主动脉直径:不同平面的主动脉直径与TEVAR预后密切相关。Oishi等[26]发现慢性Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR术前主动脉远端最大直径>40 mm是远期发生主动脉相关死亡和再介入治疗的独立危险因素。Tjaden等[27]研究显示Stanford B型主动脉夹层近端锚定区主动脉直径>40 mm与逆行性Stanford A型夹层风险增加相关。主动脉直径越大,远期发生瘤样变的风险越高,再次干预的可能也越大,因此需要采取更积极的处理措施。

3.真假腔形态和分支血管:主动脉内膜撕裂,血液进入中膜,使中膜沿主动脉长轴分离,可形成不同形态的夹层病变,变化因素包括撕裂范围、真假腔面积、假腔通道数量和假腔内分支血管数量等,形态不同反映了病变严重程度的差异,对于预后有重要影响。Wang等[28]发现Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR术前夹层/降主动脉长度比值是术后腹主动脉扩张的独立预测因素,当夹层累及整个降主动脉甚至髂动脉时,术后腹主动脉扩张的风险最高。Smedberg等[29]发现气管分叉处假腔面积>50%与Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR术后30 d死亡率增加显著相关。Sueyoshi等[30]比较不同假腔通道对预后的影响发现,与血液透析、糖尿病、受累主动脉最大直径等因素相比,多通道假腔的存在是主动脉相关死亡更显著的危险因素(HR=5.61,95%CI:2.44~12.90),多通道假腔患者的10年生存率明显降低。Liu等[31]发现术前胸主动脉假腔分支血管数量与支架段胸主动脉扩张相关,假腔分支血管可能维持了假腔持续的灌注,影响血栓化和主动脉重构。


四、手术相关指标

1.干预时机:在主动脉夹层发生的早期,炎症反应导致主动脉内膜脆弱,过早进行TEVAR似乎增加了围术期并发症的发生率。Desai等[32]发现在症状出现48 h内行TEVAR的Stanford B型主动脉夹层患者中,住院死亡等总体严重并发症发生率更高,Miyairi等[33]发现住院死亡、术后30 d死亡、新发肾衰竭和总体严重并发症在症状出现24 h内行TEVAR的患者中更常见。尽管上述研究表明过早进行TEVAR的患者预后更差,但不能忽略的是这些患者多数为复杂性Stanford B型主动脉夹层,术前主动脉破裂和器官灌注不良的比例更高,其病情较其他可以延迟介入治疗的患者更严重,因此这一结论需要谨慎解读。对于非复杂性Stanford B型主动脉夹层患者,没有主动脉破裂、灌注不良或其他高危表现,可以推迟介入治疗时机来降低围术期并发症的风险。SVS VQI TEVAR计划的数据显示,急性期(1~14 d)行TEVAR的非复杂性Stanford B型主动脉夹层患者比亚急性期患者30 d和1年的再干预率高[34]。类似的结论也出现在其他非复杂性Stanford B型主动脉夹层患者TEVAR时机的研究中,Xie等[35]发现急性期患者术后30 d内死亡、主动脉破裂、逆行性Stanford A型夹层和致残卒中发生率更高,Xiang等[36]发现急性期腔内治疗与1年内严重并发症的发生率增加有关。2022年胸外科医师协会(The Society of Thoracic Surgeons,STS)/美国胸外科协会(American Association for Thoracic Surgery,AATS)Stanford B型主动脉夹层指南指出,对于具有高危表现的急性非复杂性Stanford B型主动脉夹层患者,考虑延迟治疗(超过24 h至90 d)可能是合理的,以减少早期不良事件并改善晚期预后[37]。Stanford B型主动脉夹层TEVAR的最佳时机应根据临床症状和影像检查进行个体化分析,在延迟治疗的同时有必要严密监测患者病变的影像学动态变化,以早期发现破裂征象并及时干预。

2.支架数量与长度:TEVAR术中放置多个支架与3个月时主动脉不良事件相关[9],支架数量可能间接反映了病变严重程度和累及的范围。Ma等[38]研究显示单独使用1个尺寸<165 mm的支架是逆行性Stanford A型主动脉夹层和支架诱导新发裂口的独立预测因素。常规支架设计一般是直筒状,而主动脉本身形态的特点使支架在血管内多呈弯曲状态,支架长度过短使其弹性回直力和杠杆效应增加,可能是发生逆行性Stanford A型主动脉夹层和支架诱导新发裂口的原因之一。当支架覆盖于弯曲部位时,其释放后和主动脉壁之间会产生楔形间隙,称为鸟喙样结构,鸟喙样结构与Ⅰa型内漏的风险显著相关[39]。因此术前需根据夹层病变的具体情况选择合适的支架,从而减少术后不良事件发生率。

3.支架放大率:行TEVAR时为稳定支架定位和防止内漏,支架管径一般比主动脉管腔稍大。支架放大率过大易损伤主动脉管壁,导致术后严重不良事件。Canaud等[40]研究显示当支架放大率>9%时,每再增加1%则逆行性Stanford A型夹层的发生率增加1.14倍。Liu等[41]对近端锚定区放大率≤5%和>5%的患者分组比较发现,2组随访期间Ⅰ型内漏和支架移位的发生率无明显差异,但放大率≤5%组逆行性Stanford A型夹层的发生率明显较低(0比11.2%,P<0.001)。另有研究显示放大率过大是支架诱导新发裂口的独立危险因素[42],支架和病变主动脉的不匹配使局部径向支撑力过大,可能是发生内膜损伤引起新发裂口的原因。有研究显示在主动脉远端使用限制性裸支架技术或圆锥支架可以降低远端放大率,进而降低支架诱导的新发裂口的发生率[43],但目前临床上观察到一些限制性裸支架与主体支架脱节或断裂的现象,该技术的长期效果值得商榷。

4.支架覆盖左锁骨下动脉:Stanford B型主动脉夹层多累及左锁骨下动脉开口,因缺乏足够长度的正常主动脉作为锚定区,支架常需要覆盖左锁骨下动脉。研究发现支架覆盖左锁骨下动脉但未重建血运和术后脊髓缺血相关[44]。支架锚定区位于Z2区,重建左锁骨下动脉血运后,脊髓缺血发生率降低[45]。随着分支型支架和开窗技术的应用,应该更多地考虑保留左锁骨下动脉血运,降低术后脊髓缺血和脑缺血的风险。


五、总结

主动脉夹层TEVAR术后不良事件严重危害患者生命健康,加重个人和社会的医疗负担,探索危险因素有利于病情评估和风险分层,识别高危患者、及早干预不良事件,对于优化TEVAR治疗策略和改善远期预后意义重大。目前发现的危险因素主要包括一般临床指标、检验指标、主动脉病变的形态学参数和手术相关指标等方面,尤其是夹层病变解剖特点和手术操作因素对主动脉重塑有重要影响,与术后不良事件密切相关。但现有研究多为单中心、回顾性,样本量差异较大,证据等级不一,单一指标在不同患者中差异较大。因此未来仍需多中心、大样本量、前瞻性的高水平临床研究,针对不同类型的不良事件深入挖掘敏感性、特异性较高的风险因素,进一步精准指导临床诊疗。

参考文献(略)


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