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编者按:2008年5月7日,一份中药临床试验严重不良事件报告引起了国家食品药品监督管理局(SFDA)领导的高度重视,5月9日SFDA迅速发文暂停了该药物的临床试验,随后立即组织人员对该事件进行彻查。调查结果显示该严重不良事件与药物自身毒性有明显相关性,该药物的临床试验设计也存在问题。6月19日SFDA下发了终止该药临床试验的通知。SFDA对这一事件的快速处理过程,向公众传达了SFDA不仅重视对药物的审批,而且注重对药物研究过程的监管。
一起中药临床试验严重不良事件带给我们的思考
王停, 董润生 (1国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038; 2国家食品药品监督管理局注册司中药处,北京100810)
[摘要]通过介绍国家食品药品监督管理局对一起中药临床试验出现的严重不良事件的调查处理情况,探讨了该事件带给我们的对中药临床研究及监管工作中一些问题的启示与思考。
[关键词]临床试验;严重不良事件;药品监管
仙牛健骨颗粒为某公司申报的中药六类复方制剂,由于其在期临床试验过程中连续发生严重不良事件,国家食品药品监督管理局(SFDA)于2008年5月9日及时发文暂停了该临床试验,随后又组织人员对该事件进行了全面调查处理,最终临床试验被责令终止。目前该事件已基本处理完毕,但在调查处理过程中带给我们的许多启示和思考,值得认真总结,以供借鉴。
1 基本情况
仙牛健骨颗粒处方由淫羊藿、补骨脂和杜仲等7味中药组成。其中除补骨脂为醇提外,其余药材均为水煎煮。拟定适应证为骨质疏松,服药疗程为3~6个月。2008年5月7日和5月9日下午,SFDA先后收到某国家药物临床试验机构关于仙牛健骨颗粒严重不良反应报告各1份(其中死亡1例,严重肝损害1例),经研究,5月9日SFDA立即发文暂停了其临床试验。其后又陆续收到包括该机构在内的4家国家药物临床试验机构严重不良反应报告5份,均为急性肝损伤,以上病例经紧急破盲后,除1例为对照药组以外,余均为试验药物组,各医院伦理委员会对该事件结论均为可能有关。
2 调查处理
2.1 检查临床用样品加工生产现场
该品种临床试验用样品为委托某药业生产,经现场检查后认为,该企业在加工生产期临床用样品过程中,未发现药材来源、生产加工、产品检验等环节存在明显违规情况。
2.2 检查临床前安全性评价原始资料
某科研机构药理毒理室承担了该品种临床前药理毒理试验的研究,经现场检查后认为:提供的急毒、长毒原始记录数据与申报资料内容基本符合,但急毒、长毒原始纪录不完整、不规范。给药高、中、低剂量组未检出肝组织结构和肝细胞严重受损的病理变化,目前资料尚不能确定该药临床前的肝脏毒性。
2.3 对严重不良事件临床用样品的药学检验
经分别对发生严重不良事件较多的2家医院所用各2批样品进行检验,结果未发现样品中违法添加常见的化学药品,按照批准临床时质量标准检验,4份样品检验结果均符合规定,但也存在以下问题: 1、淫羊藿苷含量虽然符合标准规定,但远远高于标准限度,且与Ⅱ期临床试验样品相比,也明显偏高。2、在化学指纹分析中,还发现补骨脂的成分存在较高现象。
2.4 对严重不良事件临床用样品的急毒试验研究
经对上述4批样品进行了小鼠急性毒性试验,结果如下:4批样品给药后24h内动物死亡率分别为60%(qd),95%,80%和75%(bid),表明本品具有一定的急性毒性(而本品临床前未见任何急性毒性)。但由于急性毒性试验所限,难以确定本品是否具有肝脏毒性,而观察本品是否具有肝脏毒性,则需进行长期毒性试验。
2.5 对Ⅱ、Ⅲ期临床试验的检查
该品种临床试验有7家国家药物临床试验机构参加,经对仙牛健骨颗粒临床试验组长单位和发生严重不良事件较多的1家中医院进行了有因检查,结果如下。
2.5.1 检查情况
在对主要研究者提供的各中心Ⅱ、Ⅲ期严重不良事件和不良事件的总体情况进行核实、分析后认为: Ⅱ期临床试验共发生严重不良事件1例,表现为严重的肝功能损害;发生肝功能异常11例,其中试验组5例,对照组6例;发生有可能反映肝损害的消化道症状8例,其中试验组6例,对照组2例。鉴于Ⅲ期临床试验肝功能尚未复查结束,据不完全统计,Ⅲ期临床试验发生与药物有关的严重不良事件病例共7例,其中试验组6例(其中1例为死亡病例,3例正在住院救治),对照组1例。上述严重不良事件均表现为严重肝功能损伤,6例存活病例正在跟踪调查之中。Ⅲ期临床试验还发生轻、中度肝功能异常27例,其中试验组17例,对照组10例。发生可能与肝功能损伤有关的消化道症状11例,其中试验组7例,对照组4例。
2.5.2 对不良事件、严重不良事件和药物关系的判断
根据该品种Ⅱ、Ⅲ期临床试验汇总结果和所发生的不良事件、严重不良事件的分析,认为试验中受试者发生的各种不同程度的肝损伤很可能与试验用药有关。主要判断依据如下: 1、绝大多数发生在用药3个月以后。2、受试者在以往无肝炎病史(甲、乙、丙、戊型肝炎病毒、血清标志物均阴性)。3、多数患者停药以后肝功能恢复,少数则进行性恶化或者死亡。初步统计,Ⅲ期临床用药后至少8%以上的受试者发生各种程度的肝功能损伤。
2.5.3 临床试验主要存在问题
虽然上述2家医院均未发现真实性问题,也未发现严重不良事件的漏报,但存在以下问题: 1、临床试验方案在安全性方面存在严重缺陷,疗程为6个月的临床试验用药前后仅各有1次安全性检查;肝功能检查未包括胆红素;在Ⅱ期临床试验中已有1例发生严重肝功能损害的情况下, Ⅲ期临床试验方案在安全性检查方面未作任何修改。2、Ⅲ期临床试验的知情同意书内容过于简单,未告知该试验药物的任何不良反应,包括Ⅱ期临床试验中出现肝功能损害的情况。3、伦理委员会措施不得力:在发生严重不良事件之后,未要求申办者和研究者修改Ⅲ期临床试验方案,也没有要求研究单位增加反映肝功能损害相应指标的检查。在Ⅲ期临床试验发生多起严重肝功能损害的严重不良事件后,也未采取有力的干预措施,包括召回受试者进行安全性检查和及时暂停临床试验。
在上述调查工作的基础上,我们对试验药物和临床不良反应的关联性分析如下: 1、生产工艺检查和样品检验过程中未发现明显违规,按照批临床时质量标准检验结果符合规定。2、原有临床前毒理试验核查和急毒试验结果均不能证明本品有肝毒性,但急毒试验小鼠60%以上死亡证明本品临床用样品有一定急性毒性。3、根据临床检查结果,试验中受试者发生的各种不同程度的肝损伤很可能与试验用药有关。综合以上药学、毒理、临床检查研究情况,认为该严重不良事件与药物自身毒性有明显相关性。
在对该事件调查研究定性以后,根据药品注册管理办法第43条有关规定,SFDA注册司于2008年6月19日下发了终止仙牛健骨颗粒临床试验的通知。同时,鉴于该事件中对照药也出现了明显的不良反应,故建议对已上市对照药物进行再评价。另外,虽然此次查明该严重不良事件系药物所致,但究竟是处方中哪味药材引起的肝毒性,目前尚缺乏证据,需要深入研究。
3 思考
通过对该事件的调查研究,说明中药的毒副作用不容忽视,同时也引发了我们对中药临床研究及监管工作中一些问题的思考。
3.1 关于临床研究过程中不良反应管理体制的建立
在整个事件处理过程中,有关部门积极配合,快速及时地进行了调查处理,积累了许多经验,但也暴露出管理中存在的一些问题,如需进一步理顺临床研究过程中不良反应的管理体制,以形成快速、准确的反应机制。另外,根据药品注册管理办法第四十一条规定临床试验过程中发生严重不良事件的,研究者应当在24h内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家药品监督管理局,但该事件中的多数严重不良事件研究者未在规定24h内向药监部门报告。
3.2 加强对临床研究过程的监督管理,严格实施GCP
国家实施GCP的目的是为保证临床试验过程规范,结果科学可靠,保护受试者的权益并保障其安全,但该事件的临床试验却暴露出许多不规范之处,同时也暴露出目前临床研究过程监管力度不够的问题: 1、对药物临床试验机构和临床试验方案的监督和管理问题:疗程为6个月的临床试验用药,前后仅各有1次安全性检查;Ⅱ期已有1例发生严重肝功能损害的情况下,Ⅲ期临床试验方案在安全性检查方面仍未作任何修改,这些问题一方面说明药物临床试验机构水平不高,临床方案设计的不合理,另一方面也暴露出对药物临床试验机构和临床试验方案监管的不够,以后需进一步加强在此方面的监督和管理,以保证临床研究质量,提高研究水平。2、对伦理委员会的监督和管理问题:成立伦理委员会的目的就是确保临床受试者的权益,但调查中发现的问题既反映出伦理委员会未履行其职责,同时也暴露出对伦理委员会监管的不够。3、知情同意书的问题:知情同意书是除伦理委员会以外保护受试者的另一措施,但该事件中期临床试验的知情同意书内容过于简单,未告知期临床试验中出现肝功能损害的情况,没有保护好受试者的健康权益。4、临床试验的保险制度问题:药物临床试验质量管理规范第四十三条规定申办者应对参加临床试验的受试者提供保险,对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿,而在该事件过程中发生了死者家属因赔偿费用问题与申报单位、合同研究组织(CRO)公司的冲突,且有可能履行司法程序,也暴露了我国目前临床试验过程中缺乏保险制度的问题。对CRO公司的监督和管理问题:CRO是一种学术性或商业性的科学机构,申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务,但对其如何监督管理是以后需要研究的问题。
3.3 应加强对组方合理性的审查
中药临床多以复方形式治疗疾病,中药配伍讲究七情,组方讲究君臣佐使,之所谓药有个性之专长,方有合群之妙用,而本品处方药物多为补肾温阳之品,性多温燥,久用必然引起不良反应,这也提示我们以后应加强对组方合理性的审查。
3.4 关注样品的均一性
从该严重不良事件临床用样品的急毒试验以及药学检验结果分析,由于目前临床用样品的急毒结果与临床前急毒结果差异较大,同时期与期临床用样品淫羊藿苷含量差异较大,故认为临床前和临床用样品、期与期临床用样品之间均存在明显的质量不均一问题,提示我们在监管中需关注样品的均一性,从而保证样品的安全和有效。保证样品的均一性需研究者严格控制生产条件,而控制样品的均一性则需要在质量标准中制定质控药材的含量范围(而不是仅仅制定含量下限)。
3.5 关注现代工艺对中药安全性的影响
本品处方来源于临床经验方,原临床使用方法为水煎,但现处方中补骨脂改为醇提以后,富集了补骨脂中的香豆素类成分,而动物试验表明大剂量香豆素类成分具有明确的肝脏毒性,这就可能带来安全性担忧,提示我们在审评和审批过程中需关注中药传统工艺改为现代工艺后对安全性带来的影响。3.6应加强现场核查,以保证研究质量药品注册管理办法第十六规定药品注册过程中,药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查,以及批准上市前的生产现场检查,以确认申报资料的真实性、准确性和完整性,但该事件中临床前安全性资料原始记录的不规范、不完整,直接影响了对该药物安全性的评价。这提示我们以后应加强现场核查力度,以保证研究质量。
[作者简介]王停(1973-),男,博士,副主任药师,主要从事中药新药的审评工作。
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