本帖最后由 杨晓顺 于 2023-8-13 15:03 编辑
沈艳杰，吴奕卿（勃林格殷格翰（中国）投资有限公司，上海 200040）
摘要：目的 介绍临床试验期间不良事件（AE）的收集及管理实践，为临床试验期间药品安全管理工作提供建议。方法 通过汇总我国法律法规并回顾相关文献，结合目前申办者的实际操作，对 AE 的收集时间、收集内容、收集方式、安全性信息上报以及分析报告等方面进行总结。结果 随着我国相关法律法规的陆续出台，临床试验期间 AE 的收集和上报日益标准化，但在一些具体的 AE 管理实践中（如开始和结束时间、因果关系判断等）仍缺乏统一标准。结论 临床试验期间收集的安全性数据是产品说明书中安全性信息的重要基础，对开展药品全生命周期药物警戒工作具有重要参考意义，申办者与研究者的通力合作、与药品监管机构的积极沟通尤其关键。
2017 年，我国加入国际人用药品注册技术协调会（international council for harmonization ，ICH），随着我国药物警戒制度的建立和实施，药物警戒工作已从上市后的不良反应监测逐渐向建立药品全生命周期的药物警戒体系发展。近年来创新药及早期国际多中心临床试验迅速增加，加强临床试验期间的安全管理日益重要。我国出台了若干临床试验期间药品安全管理的基本法规 ，要求申办者作为责任主体，建立药物警戒体系以保障全面收集药品安全信息，及时发现安全性问题并采取必要的风险控制措施，确实保护好受试者安全。本文从申办者的角度，介绍在现有法律法规要求下，对于临床试验中不良事件（adverse events, AE）的收集及管理实践，为临床试验期间药品安全管理工作提供思考与建议。
1 我国临床试验期间安全性报告的法规要求
自 2018 年《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》等在中国适用后， 相关实施指南《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》 、《个例安全性报告E2B(R3)区域实施指南》等陆续发布；2019 年起陆续修订或颁布了《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》 、《药物警戒质量管理规范》及《临床试验期间安全性数据快速报告常见问答 2.0》，均在法律法规层面对我国临床试验期间的安全管理做出相应规定。
结合以上法规和指南要求，临床试验期间的个例安全性报告的流程和时限可以归纳为： ①研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件（serious adverse events, SAE），随后应当及时提供详尽、书面的随访报告； ②申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估，并将可疑且非预期严重不良反应（suspect unexpected serious adverse reaction, SUSAR）快速报告给所有参加临床试验的研究者及其所在临床试验机构、伦理委员会，并上报给药品监督管理部门和卫生健康主管部门； ③申办者应采用符合 ICH E2B（R3）规范要求，以 Gateway 方式/XML 文件方式向国家药品监督管理局药品审评中心（简称“药审中心”）上报 SUSAR，首次获知的致死或危及生命的 SUSAR，应该在 7 d内尽快报告，并在随后的 8 d内提交随访报告；对于其他 SUSAR 应在首次获知后 15 d 内尽快报告； ④研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时审阅签署，并应当向伦理委员会报告由申办者提供的SUSAR 报告； ⑤在临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的 SAE，研究者可向申办者报告，申办者仍需快速报告 SUSAR； ⑥除了正在进行的临床试验，申办者还需快速报告从其他来源（除境内外自发报告外）获得的 SUSAR； ⑦其他潜在的严重安全性风险信息需在申办者确定后的 15 d内进行快速报告。
2 临床试验期间 AE 的收集及管理
临床试验期间，安全性数据的收集及管理是整体安全监测的重要基础。收集怎样的安全性数据需要结合研发阶段和临床试验设计等考虑，由申办者在研究开始前预先定义在临床试验方案中。一般而言，安全性数据可包括 AE、实验室检查、药物代谢动力学数据、精神状态、体格检查结果和生活质量等 。其中，AE 是安全性数据最重要的组成部分。
申办方需在试验方案中对 AE 及 SAE 的收集和报告要求进行描述，包括但不限于：AE 和 SAE 的定义；收集时间和频率；获取方式（如通过特定问题收集信息）；记录（包括对严重程度、因果关系评价及事件结局的记录）；随访的流程、时间和评估工具；SAE 和 SUSAR的报告方式及要求；特别关注的 AE（adverse event of special interest, AESI）、豁免报告、妊娠及产后信息的报告方式及要求等。
2.1 AE 的收集时间
AE 收集时间需在临床试验方案中明确规定。根据 AE 的定义，有些申办者可设立受试者接受试验用药品后为收集开始时间。但基于国际医学科学组织理事会（CIOMS）工作组建议，以签署知情同意书为收集开始时间，可以为整个试验提供明确的 AE 信息收集的起始点，避免出现不同受试者或研究中心的记录偏差；同时有助于申办者和研究者监测人群总体安全性（例如当研究设计包括洗脱期时，这部分信息可以体现研究治疗前后患者情况变化；或者当研究设计的筛选包括侵入性操作时，收集信息则有助于监测受试者风险）。
AE 的收集一般会持续到末次访视之后（通常为末次给药后 5 个半衰期），但需结合研究化合物的特性、患者情况、药物的生物学效应等多因素进一步调整。在研究结束后，收集重要的安全性信息将有助于申办者进一步发现药物可能的迟发安全性问题。因此，研究者应上报任何获知方案要求的重要安全性信息（如新发组织学肿瘤、SAE和AESI等），而申办者也应依据法规要求进行相应报告（如符合 SUSAR，仍需快速上报）。
对于 AE 的随访，申办者鼓励研究者尽可能地对每个病例进行随访。对于由于安全性原因退出治疗的患者，或在研究结束时持续有严重 AE 或特别关注的 AE 患者，应密切关注直至事件消失、病情稳定或达到预期结果；对于提前中止研究的病例，如患者同意进一步联系，研究者应尽可能获得必要信息完成末次随访。
2.2 AE 的收集内容
在临床试验中，AE 收集范围取决于研究设计。研究者通过实验室检查结果、临床诊断、体征、症状以及基于试验药物前期研究或同类药物信息等设定 AESI，并在受试者试验期间进行收集。通常申办者鼓励研究者尽可能评估患者的 AE 记录可能且适当的诊断。但在记录 SAE 报告时，导致诊断的体征和症状及其他支持性信息（如实验室检查）也是事件叙述的重要部分。
当信息不足够以确诊时，可将相关的症状，或者与基线相比有临床意义的体征或实验室检查异常记录为 AE。有临床意义（clinical significance，CS）指这项异常可能是由某种疾病或者因素引起，或者代表了身体的某种显著变化，对临床疾病的诊断和后续的医疗干预措施具有一定的参考价值 ，同时需要结合受试者的其他相关的临床情况来综合确定（如基线正常患者发生 3 倍以上的肝酶升高）。
2.2.1 AE 的开始时间和结束时间
目前法规或指南并未对个例 AE 的开始和结束时间有明确定义，且在不同情况下，可能令试验参与人员产生不同理解，如在被诊断为肺炎之前，患者出现咳嗽、发热等体征，此时可能以咳嗽或发热最初出现的时间作为 AE 的开始时间，但经进一步血液和影像学检查后确诊为肺炎，对于肺炎的开始时间，不同的申办者可能有不同的界定，或以相关 AE 的体征、症状的起始日期，或以事件被医学明确诊断的时间为 AE 开始时间 [14] 。因此需要申办者和研究者沟通统一标准。
如果在同一项试验中，非严重 AE 转变为严重 AE（如受试者住院），出于更谨慎的考虑该 SAE 的开始时间可为非严重 AE 的首次发生日期。但针对肿瘤事件的开始时间通常是首次确诊日期，而非更早出现的体征和/或症状日期；针对既往存在病症的恶化，开始时间是确定恶化的日期。
个例 AE 的结束时间应基于研究者的医学判断，一般可考虑以 AE 恢复、患者状态稳定且无法恢复至更好、事件得到合理解释，或者受试者失访等作为 AE 的结束时间 。对于因 AE 导致的死亡个例，可以将死亡日期作为 AE 结束日期。
2.2.2 AE 的严重程度
在临床试验中，目前常用 2种严重程度分级标准。 ①根据 AE严重程度，将 AE划分为轻度（容易耐受、不需要治疗且不影响受试者日常活动的事件）、中度（导致轻微不便或需要给予治疗措施、且影响受试者日常活动的事件）、重度（需要全身药物治疗或其他治疗、对受试者日常活动有重大影响且可能致残的事件）； ②多用于肿瘤领域新药开发的常见不良事件评价标准（national cancer institute common terminology criteria for adverse events，NCI CTCAE），将每个 AE 划分为 5 级： 1 级（轻度、无症状或轻微、仅为临床或诊断所见、无需治疗）、 2 级（中度、需要较小、局部或非侵入性治疗、与年龄相当的工具性日常生活活动受限、 3 级（严重或具重要医学意义但不会立即危及生命、导致住院或者延长住院时间、致残、自理性日常生活活动受限）、 4 级（危及生命、需要紧急治疗）、 5 级（与 AE 相关的死亡）。
此外，在风湿病临床实验中还有由风湿病学临床试验结果衡量标准（outcome measures in rheumatology clinical trials ， OMERACT ） 药物安全工作组制定的风湿病常见AE评价标准（rheumatology common toxicity criteria，RCTC）。
2.2.3 AE 的因果关系评价
AE 与药物之间的因果关系评价，目前全球尚无统一标准。在国际多中心研究中，多采用 CIOMS VI工作组所建议的二元策略，该方法既考虑了 SUSAR 快速报告的要求—是否存在合理的因果关系可能性（ICH E2A 指导原则），同时也遵循了数据分析的需求。相较于各种相关性梯度评价（如世界卫生组织的 6 级判断标准），二元策略更能避免个体研究者评价的差异。在我国临床试验中较多沿用之前临床试验法规中 SAE 报告表的五分法（肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法判断）。基于此，申办者在临床试验方案或相关文件中可对因果关系评价的标准明确定义，有助于申办者与研究者在不良事件因果关系的判断上达成一致。
2.2.4 AESI 设置
AESI是一类可能不严重，但对试验药物安全性评价至关重要的医学事件，包括实验室检查，需要在临床试验方案中预先定义，通常是更严重医学情况的前兆事件（如肌肉疼痛和 CPK 升高可能提示潜在的横纹肌溶解；肝功能显著异常可能提示潜在药物性肝损），或是影响生活质量的事件（如脱发）。
2.2.5 SAE 的豁免收集
为避免频繁破盲而潜在影响研究完整性，申办者可以考虑豁免报告某些 SAE，但任何豁免事件必须在研究方案中明确定义，且需要在申办者、药品监管机构、伦理机构以及研究者之间达成共识，获得监管和伦理机构的批准。这些 SAE 通常可考虑： ①研究终点（全因死亡终点除外），因为这些研究终点（如肿瘤项目中的疾病进展）通常作为临床结果在临床试验数据库中收集，是方案预定义的结果并将进行统计分析； ②在研究人群中发现不依赖于药物暴露的事件，因为这些事件通常在研究人群里可预期，且发生频率与药物暴露无关（如老年研究人群中的心肌埂塞或慢性阻塞性肺病患者的肺炎）。
2.3 AE 的收集方式
非严重 AE 的收集方式一般可采用电子信息收集（如电子病例报告），而 SAE 通常可采用纸质或电子 AE 报告表收集，并通过电子邮件或电话沟通等形式由研究者按方案规定（一般 24 h 内）上报至申办者。而申办者基于 SAE 报告表的信息在安全性数据库里进行录入、分析、评价后按法规要求快速上报 SUSAR 至相关药品监管机构。
2.4 安全性信息的上报
在临床试验期间，安全性信息上报流程中（图 1） [19] ，在个例安全性报告方面，除试验方案（如豁免事件）或者其他文件（如研究者手册参考安全性信息）中规定不需立即报告的 SAE 外，研究者应当立即（24 d 内或 1 d 内）向申办者书面报告所有 SAE 及随访报告。申办者应当立即分析安全性信息，以个例安全性报告的方式将 SUSAR 快速报告给药品监管机构、研究者、临床试验机构和伦理委员会。
]此外，申办者需在临床试验期间依据安全性信息汇总分析计划定期分析数据，发现其他潜在严重安全性风险时，应与药审中心及时沟通，并在风险确认后按要求快速报告 。一般而言，明显影响药品获益-风险评估的、可能考虑药品用法改变的或影响总体药品研发进程的信息均可归属于其他潜在严重安全性信息，如： ①对已知的、严重的不良反应，其发生率增加且判断具有重要临床意义； ②对暴露人群有明显的危害，如在治疗危及生命疾病时药物缺乏疗效； ③在新近完成的动物实验中有重大安全性发现，如致癌性 。
2.5 分析及临床试验报告
依据临床研究报告的结构和内容（ICH E3） [22] ，在临床试验报告中，既需要概述研究中出现的总体 AE，也需要采用描述性分析方法，通过列表列出各治疗组中患者 AE 的发生情况（如 AE 术语、严重性、严重程度、结局、因果关系、开始结束时间等），并对死亡，SAE 和其他重要 AE（即显著血液学和其他实验室检查异常以及任何导致干预的事件，包括停止试验药品/研究性产品治疗、降低剂量或重要的其他伴随治疗）等进行详细分析。因此在临床试验期间，研究者应尽可能完整地收集、随访AE 信息并记录，从而准确地用以分析和呈现临床试验的安全性结果。
3 思考与建议
临床试验期间收集的安全性数据，尤其是 AE，是产品说明书中安全性信息的重要基础，对开展药品全生命周期药物警戒工作具有重要参考意义。基于申办者在临床试验期间 AE 的管理实践，提出建议： ①临床试验方案应明确 AE 的收集时间窗、收集范围和收集方式，从而规范并统一 AE 的收集以准确用于审查、分析和报告。 ②AE 的临床描述和医学评价是安全性数据分析的重要基础。研究者应尽可能完整并准确描述 AE 名称、严重性、严重程度、因果关系等。 ③临床试验中 AE 的管理离不开研究者和申办者的紧密配合，在尊重研究者评价的前提下，双方可就不同分析意见进行沟通并记录说明。 ④对于药物临床试验期间出现的相关安全性问题，申办者需要与监管部门积极进行沟通交流。
参考文献：略，文章来源：中国药物警戒
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