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纪立伟1，邢丽秋2，周冰2，胡欣1 （1北京医院药学部，北京100730；2北京市药品不良反应监测中心，北京100024）
［摘要］目的：通过国家药品不良反应监测系统收集的北京市上报前列地尔注射液相关不良反应/不良事件（ADＲ/ADE）分析，为临床安全合理使用前列地尔注射液提供依据。方法：对2012年1月1日至2012年12月31日期间北京市前列地尔注射液相关ADＲ/ADE报告进行回顾性分析。结果：统计时间内，共收到310份怀疑与前列地尔注射液有关ADＲ/ADE报告。男女患者分别为132例及176例，2例性别不详。分别有255例、53例患者通过静脉滴注或静脉注射途径使用前列地尔注射液。平均剂量为（11．16±13．02）μg；临床表现以心外血管损害为多见。结论：合理使用前列地尔注射液可以减少其ADＲ/ADE的发生。建议在使用该药时，对患者应进行安全监测，以降低发生不良反应的风险。 ［关键词］前列地尔注射液；不良反应/不良事件；影响因素；安全性评价
Evaluationofalprostadilinjection-inducedadverse drugreactions/adversedrugevents JILi-wei1，XINGLi-qiu2，ZHOUBing2，HUXin1 （1DepartmentofPharmacy，BeijingHospital，Beijing100730，China； 2BeijingCenterforADＲMonitoring，Beijing100024，China）
［Abstract］Objective：Toinvestigatethecharacteristicsofalprostadilinjection-inducedadversedrugreac-tions/adversedrugevents（ADＲ/ADE）inordertoprovidereferencesforclinicalrationaldruguse．Methods：DrugadversereactionsinducedbyalprostadilinjectioninBeijingfromJan1toDec31，2012，fromADＲMonito-ringnetwerestatisticallyanalyzed．Dataregardingthedosageandadministrationofalprostadilinjection，timeofADＲ/ADEonsetandclinicalcharacteristicsoftheADＲ/ADEwereanalyzed．Ｒesults：In310reports，132pa-tientsweremalesand176females．Alprostadilinjectionhadbeenadministeredbyintravenousinfusionandintrave-nousinjectionin255and53patients，respectively．Theaveragedosewas（11．16±13．02）μg，andtheclinicalmanifestationswereextravasculardamages．Conclusion：Ｒationaluseofalprostadilinjectionshouldbestrength-enedsoastodecreasetheoccurrenceofseriousadversedrugreactions．Itissuggestedthatsafetymonitoringshouldbecarriedoutonpatientsduringapplicationofalprostadilinjection． ［Keywords］alprostadilinjection；adversedrugreactions/adversedrugevent；influencingfactors；safetyevaluation
前列地尔注射液为外源性前列腺素E1制剂，具有舒张血管、抑制血小板聚集、抑制胃肠道分泌、刺激肠道和子宫平滑肌收缩等作用。近年来临床上广泛用于神经系统、心血管系统和糖尿病并发症等治前列地尔注射液为外源性前列腺素E1制剂，具有舒张血管、抑制血小板聚集、抑制胃肠道分泌、刺激肠道和子宫平滑肌收缩等作用。近年来临床上广泛用于神经系统、心血管系统和糖尿病并发症等治理规范地应用提供参考。
资料
2012年通过国家药品不良反应监测系统上报的北京市前列地尔注射液的ADＲ/ADE报告。在统计时间内，北京市共收到涉及前列地尔注射液ADＲ/ADE报告344例。剔除重复报告、跟踪报告及前列地尔注射液作为并用药品的报告后，前列地尔注射液作为怀疑药品的报告有310例。因考虑前列地尔注射液作为并用药品与ADＲ/ADE的因果关系相关性低，所以本文不做分析。
1 研究方法
采用回顾性研究方法，分别对前列地尔注射液作为怀疑药品上报的310例报告中患者的一般情况、用药情况、不良反应发生情况及转归等信息，进行分类统计和分析评价。根据国家药品不良反应监测中心标准，对药品与不良反应关联性评价的等级进行如下界定：①肯定：用药及反应发生时间顺序合理，停药以后反应停止，或迅速减轻或好转；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证：并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。②很可能：无重复用药史，其余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。③可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADＲ的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。④可能无关：ADＲ与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADＲ不相吻合，原患疾病发展同样有类似的临床表现。⑤待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。⑥无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。
结果
1 不良反应报告的严重报告程度
根据上报的ADＲ/ADE报告记录，310份报告中一般的309例，严重的1例。严重报告占总数的0．32%（1/310）。其中“一般的”、“严重的”不良反应，根据2011年颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》中的相关定义界定。
2 不良反应报告关联性评价结果
根据我国药品不良反应监测中心因果关系判断标准，北京市药品不良反应监测中心对上述ADＲ/ADE进行了评价，关联性判断为肯定的2例，很可能的147例，可能的161例。
3 患者年龄分布情况 患者最大101岁，最小24岁。平均（63．00±13．98）岁。ADＲ/ADE报告涉及的患者在70～80岁年龄段的较多，其次是50～60岁及60～70岁年龄段。详见表1。
4 患者性别 男性132例，女性176例。男女比例1∶1．33，详见表1。男女比例无明显差异。考虑这可能与前列地尔注射液使用人群多为老年人有关。
5 患者民族分布 汉族287例，满族1例，回族6例，土家族1例，藏族1例。14例患者民族情况不详。
6 患者及家族既往不良反应发生情况 药品ADＲ/ADE报告中，无家族药品不良反应史者157例，有家族药品不良反应史者4例，不详者149例。患者有既往药品不良反应史者31例，无药品不良反应史者194例，不详者85例。
7 药品给药途径及剂型 患者有255例患者通过静脉滴注使用前列地尔注射液，53例患者通过静脉注射给予使用本品，1例患者通过灌注形式使用本品，1例患者通过肌注给予本品。患者是否使用灌注及肌注方式使用本品还需调查核实。
8 药品使用剂量 药品ADＲ/ADE报告中使用前列地尔注射液的最大剂量为200μg，最小剂量为5μg。平均剂量为（11．16±13．02）μg。其中使用5μg的患者8例，使用10μg的患者296例，使用20μg的患者3例，使用100μg的患者2例，使用200μg的患者为1例。前列地尔注射液说明书推荐的用量为，1～2mLqd（前列地尔5～10μg），与10mL生理盐水（或5%的葡萄糖）缓慢静注，或直接入小壶缓慢静脉滴注。超过说明书推荐剂量（10μg）使用前列地尔注射液的患者有5例。
9 用药原因 此次研究中使用前列地尔注射液患者的原患疾病有神经系统疾病（脑血管病62例、脑梗塞49例、头晕18例、脑供血不足7例、椎基底动脉供血不足5例、脑动脉硬化2例）、循环系统疾病（冠心病25例、心绞痛3例、高血压2例、心功能衰退1例、心肌梗塞1例）、糖尿病及其并发症33例、周围神经病变（静脉曲张8例、下肢闭塞7例、动脉粥样硬化6例、血栓形成3例、下肢血栓性静脉炎1例、下肢静脉炎1例、双眼视网膜动脉闭塞症1例）、耳部疾病（耳鸣17例、耳聋13例、突发性耳聋13例、改善内耳循环1例等）、消化系统疾病（肝功能异常11例、肝炎10例、酒精性肝硬化1例、胆汁郁积症1例）、外科疾病（脊椎病7例、左足拇指坏死1例）、呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺疾病1例、过敏性哮喘1例、肺底静脉栓塞1例）、泌尿系统系统（肾功能不全、肾病综合征1例、尿毒症2例、肾萎缩1例）、其他疾病（骨质疏松1例、乳腺癌肝转移1例）。因有些患者患有多种疾病。所以，上述原患疾病例数大于310例调查报表数。此次调查中发现了超适应症用药的现象，比如前列地尔注射液用于治疗耳鸣、耳聋或改善内耳循环时，属于超适应症用药。
10 不良反应累及器官系统情况 前列地尔注射液引起的ADＲ/ADE累及多个器官系统，根据国家药品不良反应监测中心编译的世界卫生组织《药品不良反应术语集》中规定的累及系统或器官进行统计，前列地尔注射液ADＲ/ADE累及器官系统情况，结果见表2（因有的药品ADＲ/ADE报告临床表现有多种，所以报告合计总数大于发生ADＲ/ADE患者例数）。出现药品ADＲ/ADE的时间最短1d，最长64d，平均（3．06±5．77）d。
在此次调查报告中引起心外血管损害（包括静脉炎、注射部位有红斑、静脉条索形成或注射部位疼痛）的病例最为常见，共有106例。出现此类ADＲ/ADE的时间不尽相同。有35例在用药开始后30min内出现，26例在30min至1h内出现。24例在用药1d以后出现。7例记录为输液过程中出现。其余报告没有记录心外血管损害出现的时间。
11 用药时间 患者最长用药时间68d，最短用药时间为1d，平均（3．20±5．20）d。
12 转归情况 310例患者转归情况为治愈114例，好转191例，未好转3例，不详2例。其中有52份记录心外血管损害的病例在1d内好转。有1份记录患者输注前列地尔20min后出现右前臂屈侧沿血管走行处可见皮肤发红，伴硬结肿胀，局部疼痛。即刻停药。给予硫酸镁湿敷，3d后皮肤红肿硬结逐渐消退，疼痛症状好转。出现心外血管损害后有的患者停药后接受了硫酸镁溶液湿敷、透明贴或吸收贴治疗后好转。
13 对原患疾病的影响 导致患者病程延长的有6例，对原患疾病影响不明显的有304例。
讨论
传统的前列腺素E1粉针剂在体内代谢很快，每通过一次肺循环有80%被灭活，故不得不采用大剂量（100～200μg）、长时间（5h以上）持续静脉维持给药。因此患者可能感到难以耐受的血管疼痛。前列腺素E1粉针剂因其的全身不良反应发生率也相当高，前列地尔注射液则是将前列腺素E1封入直径0．2μm的脂微球中，使前列腺素E1在肺部灭活明显减少，且具有易于分布于受损血管的靶向性，推荐剂量小于前列腺素E1的粉针剂，所以全身不良反应明显减少。我国目前上市的前列地尔注射剂主要为前列地尔注射液及注射用前列地尔。本调查结果显示，310例患者均使用了前列地尔注射液。这与目前该剂型占据绝大部分市场份额及临床广泛应用有关［3］。2012年上报的北京市该类药物310份药品ADＲ/ADE报告中例数最多的是心外血管损害。
1 心外血管损害的原因与减少措施 使用前列地尔注射液引起的心外血管损害（包括静脉炎、注射部位红斑、静脉条索形成及疼痛）在此次报告中次数较多。陈红琢等［4］研究证实，药物毒性导致血管损伤是静脉炎发生的重要原因。药物渗透压、输液总量、输液速度等也与静脉炎有关。此外，个体因素如老年、女性、嗜中性粒细胞减少症、营养不良、免疫力低下及循环不良等是静脉炎发生的危险因素［5］。老年患者血管弹性差，脆性大，对机械损伤和化学性刺激的耐受能力下降，是静脉炎的好发人群。虽然在脂微球的屏障保护下，前列地尔注射液已大大减少了对血管的刺激作用和炎性反应，但如果制剂中的脂微球破裂，脂微球里包裹的前列腺素E1会释放出来，就会产生与传统前列腺素E1粉针剂相同的不良反应（如注射过程中局部红肿和疼痛）。前列地尔注射液说明书中推荐缓慢静脉注射及通过一次性输液管小壶静脉滴注的方式给予。多位学者研究了不同给药方法给予前列地尔注射液的安全性。韩锋华等［6］和宋月琼等［7］认为使用静脉注射前列地尔注射液引起的穿刺部位疼痛及静脉炎的不良反应明显低于静脉滴注法。静脉滴注前列地尔注射液可能会有少量的前列腺素E1渗漏至脂微球载体外，局部刺激血管，引起轻微的外周静脉炎。静脉推注前列地尔注射液可能减少了前列腺素E1渗漏到脂微球载体外，减轻了对局部血管的刺激。但也有研究提示不同给药速度对静脉炎发生率也会产生影响。陈海萍等［8］研究发现静脉注射时间为10min的对照组静脉炎、静脉疼痛发生率及程度显著高于静脉注射时间为2min的观察组，且差异有统计学意义。
2 前列地尔注射液剂量与不良反应的关系 在此次研究中及既往文献中都有使用说明书推荐剂量的前列地尔注射液出现不良反应的报告［9－10］。多数厂家说明书推荐的前列地尔注射液常规使用剂量为每日5～10μg。大剂量应用该药物带来的安全性问题值得我们关注。此次调查中有一例患者使用100μg本品入静脉小壶后，出现喘憋胸闷，当时未做特殊处理，后患者喘憋好转。另一例患者既往血压正常，每日静脉滴注200μg本品，2d后血压升高至180/120mmHg，且左眼结膜出血。停药并加降压药后该患者的血压逐渐正常。因前列地尔注射液为前列腺素E1脂微球制剂，具有靶向性，特别容易聚集于病变组织血管内，缓慢而逐渐释放前列腺素E1。临床应用中，只用普通粉针剂前列腺素E1的1/5～1/10（10～20μg）就可以发挥治疗作用。所以笔者认为大剂量使用前列地尔注射液是不必要的，且存在安全风险。
3 超适应症用药问题
在本次研究中，我们发现有数例超说明书适应症使用前列地尔注射液的情况。比如在一些ADＲ/ADE的报告中将前列地尔注射液用于治疗突发性耳聋、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病足、急性脑梗塞及缺血性卒中。虽然国内有关专业的医生开展了一些使用前列地尔注射液治疗上述疾病的对照病例研究［11］，有些Meta分析文章也研究了该药治疗上述疾病的有效性及安全性［12－17］。但因上述Meta分析中纳入文献的试验方法学质量参差不齐，前列地尔注射液对于上述疾病的疗效和安全性尚有待开展科学规范、高质量的随机对照试验进一步验证。笔者认为有关生产厂家可以遵照有关增补药品适应症的法规要求组织进行临床研究。鉴于上述情况，目前医生不要在临床治疗中超过说明书适应症使用该药。
4 特殊人群用药监测 由此次研究发现使用前列地尔注射液患者60岁及以上者的有189人。同时使用前列地尔注射液的老年患者常患有多种心脑血管疾病或糖尿病，并用药物较多，对药物的代谢减慢，所以加强对此类人群的用药监测及安全用药教育具有非常现实的意义。
5 安全用药提示 前列地尔注射液是以脂微球为药物载体的静脉注射剂。因其制剂的特殊性，药品的贮藏与使用都有一定的要求。前列地尔注射液需要在0～5℃避光保存，避免冻结。与稀释液混合后应在2h内使用。使用前，护理人员应有计划的选择血管进行穿刺，切忌选择细小、弯曲的弹性差的血管。用药过程中应密切观察用药反应，特别是开始30min之内。用药期间加强观察，发现异常及时报告并处理。必要时采取停止给药等适当措施。若注射部位发红、瘙痒、并伴疼痛时，应减慢静脉注射速度，可减轻疼痛感，勿用手抓挠。患者出现头晕、头痛等神经症状时，减慢速度，卧床休息，以防发生意外。
通过此次对北京市前列地尔注射液的药品ADＲ/ADE报告的调查分析，说明前列地尔注射液在临床使用尚有不符合说明书要求之处。它的不良反应表现也各不相同，需要医护人员进行安全监测，以降低发生不良反应的风险。
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