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irAE的定义是什么，与AE、ADR是什么关系？
与一般AE相关性判定相比，irAE的判定有哪些特别的医学考虑？ irAE的判定流程是怎样的，研究者判定还是申办方判定？
说明书呈现irAE需涵盖哪些因素？对于特殊情形如安慰剂对照、交叉治疗、联合治疗应如何呈现？
在这篇文章中，你可以： 1.了解NMPA对于irAE定义的建议 2.了解irAE判定的医学考虑及判定流程 3.了解说明书呈现irAE的要求及特殊情形的考虑
随着越来越多免疫治疗在全球的获批，以及新的免疫靶点药物研发百花齐放，对于免疫相关不良反应的判定、安全性信息的汇总呈现形式亟待规范。 本周五，NMPA颁布了关于公开征求《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价指导原则（征求意见稿）》意见的通知。 一起来看监管机构对于irAE的定义、判定和安全性信息撰写的建议吧。
01 irAE的定义及机制
1 irAE的定义
免疫相关不良事件 (immune-related adverse event, irAE)：抗肿瘤药物/治疗临床试验中，经判定与免疫机制相关的所有级别的药物不良反应，不包括非特异输液反应。
以上是指导原则对于irAE的定义，需注意的是： 由免疫机制介导：虽然称为免疫相关“不良事件” ，但 irAE 实际是经过相关性判定后、 由免疫机制介导的 “不良反应”。 是ADR的子集：irAE基于标准 MedDRA 术语，是 AE、TEAE和 ADR 的子集。
NMPA建议采用irAE定义： 不同临床试验对于免疫相关事件存在多种定义，如imAE、irADR、AESI等: imAE：免疫介导不良事件(immune-mediated adverse event)
irADR：免疫相关不良反应(immune-related adverse drug reaction)
AESI：特别关注的不良事件(adverse event of special interest) NMPA推荐使用irAE， 如使用imAE，irADR，AESI，需要申办方明确定义、使用场景及其与irAE的异同。
2 irAE的机制
何为免疫机制相关？以PD1/PDL1和CTLA4为例，这里引用NEJM和Nature Reviews关于irAE产生机制的介绍：
irAE免疫机制可包括： 1.T细胞对肿瘤和正常组织共同携带抗原的活性增强 2.已存在的自身抗体的水平升高（如甲状腺） 3.炎症细胞因子的水平升高 4.补体介导的炎症反应增强（CTLA4结合表达抗原的正常组织，如垂体）
PD1/PDL1抑制剂：可导致调节性T细胞（Treg)的存活和抑制功能下降，并且增加细胞因子的产生等。 CTLA4抑制剂：可诱发多种细胞改变，如T细胞活化和增殖、CD4+CD25+Treg存活受损和T17辅助细胞（Th17）数量增加。此外还可诱发抗肿瘤T细胞和正常细胞上抗原间的交叉反应和自身抗体的产生。
PD1/PDL1和CTLA4以外，如CD47、OX40等免疫靶点有其特有的irAE机制，需要结合靶点及药物特点考量。
02 irAE判定的医学考虑及流程
这里介绍的是对于irAE评价的一般考虑。具体诊疗处理，可以参考研究方案以及NCCN、CSCO指南等对不同器官的毒性管理的诊疗建议。
1 irAE判定的医学考虑
irAE的特征： 可累及全身：通常为全身性反应，可累及多个器官/系统 剂量反应可能不明确：部分低剂量也可能导致严重 irAE 发生时间多样： 部分在用药后较快发生并迅速加重（如CRS）； 部分具有迟滞效应；部分在停药后发生并持续加重 部分 irAE 的发生率极低：需大样本和长时间访视才能暴露 不同靶点可具有相似特征： 相似的irAE特点
irAE判定的特别考虑：判定相关性的考量，可以参考前文 临床试验不良事件的相关性判定。
除了时序性、一致性、生物梯度和特异性考虑以外，还可以依据Hill准则，结合药理/毒理研究(合理性)，同类药物不良反应（类比）来判定。
结合irAE免疫机制特征，还需考虑以下10个因素： 1. 激素等免疫抑制（或内分泌替代）治疗及转归
2. 病理检测: 对于复杂免疫性肠炎、肝炎的诊断必要时可结合病理检查
3. 靶点免疫学机制：如CTLA4抑制剂可结合表达抗原的垂体组织，垂体炎发生率可高于PD1/PDL1抑制剂
4. 时间相关性及合理性：结合长期用药后发生，或通过去激发、再激发判断
5. 同类药物的irAE: 可参考安全性数据较为成熟的同类药物
6. 目标irAE的严重程度：多器官/系统累及是重要参考
7. 患者自身免疫病史和既往疾病：如既往甲状腺疾病、抗甲状腺抗体阳性等
8. 安全性相关生物标记物：可用于辅助支持诊断依据
9. 鉴别临床表现相似的非免疫事件：如免疫性肺炎和感染性肺炎的鉴别诊断
10. 排除其他原因： 关注合并用药和基础疾病等
因此，了解药物的作用机制、全面的信息收集、完善的临床检查、观察治疗反应等， 都对于irAE判定具有重要的价值。
2 irAE的判定流程
针对irAE的判定流程，指导原则提出了3种irAE的总体判定流程： 1. 申办方在研究者判定基础上评价汇总 申办方在研究者判定的基础上，基于在既往试验经验，再次进行相关性判定 2. AE中通过预设流程筛选判定irAE 在汇总所有AE的基础上通过预设流程，从AE中筛选并判定 irAE 3. 验证的医学逻辑，进行计算机程序判定 采用经过验证的预设医学逻辑进行计算机程序判定（预设医学逻辑需考虑科学性、 严谨性和全面性，并经过充分验证）
申办方判定：判定人员应具备医学资质和判定经验，推荐多学科判定模式 4-5级irAE建议逐例判定：建议多学科机制逐例判定，发挥研究者作用
03 说明书安全性信息的撰写
1 一般原则
研究资料同时呈现研究者和申办方irAE判定结果： 1.研究者是首个判定主体，评价结果有重要价值 2.建议同时呈现研究者和申办方判定结果 3.对4-5级判定不一致病例建议有合理的分析解释
说明书呈现内容： 说明书呈现经申办方判断、技术审评部门核定后确认与药物相关的不良反应。 重要器官/系统的 irAE 信息：包括发生率较高的 irAE，以及发生率低但可导致严重后果的irAE。 系统呈现irAE建议涵盖如下因素： 汇总累积发生率、3级及以上事件发生率、死亡事件发生率、典型临床表现、至事件发生时间、持续时间、是否导致治疗暂停或终止、剂量-暴露量-效应特点 (如有) 、高危人群特征(如有) 、预后和临床转归等。
明确需激素等免疫抑制剂（或内分泌替代）治疗的比例及转归； 建议可包括同类上市产品的irAE: 对同靶点产品已报告的严重、罕见、需特别关注的irAE建议在说明书中呈现，以充分提醒用药风险。
2 特殊情形
1. 对照设计：不建议呈现对照组为安慰剂或非免疫治疗药物/疗法的irAE 2. 单独呈现交叉人群的 irAE：因试验组和对照组交叉人群免疫方案和暴露时间不同，建议单独呈现 3. 免疫联合治疗： 相似特征：对联合与单药治疗具有相似的 irAE 特征，不过度强调与某一目标药物的相关性 显著不同特征：对联合与单药治疗具有显著不同的irAE特征，建议尽可能明确irAE与单药的相关性
04 总结
今天介绍了新颁布的指导原则（征求意见稿）对于irAE定义、判定及说明书撰写的建议： 1. irAE定义为免疫机制介导的药物不良反应，是ADR的子集，并介绍了PD1/PDL1和CTLA4抑制剂irAE的产生机制。 2.irAE判定需结合irAE的特征，在一般相关性判定基础上，进一步考虑免疫治疗的10个因素，注意药物作用机制、全面的信息收集、完善的临床检查、观察治疗反应。 3.介绍了说明书中安全性信息的撰写，呈现irAE需要涵盖的内容，以及对于特殊情况：安慰剂/非免疫治疗对照、交叉设计、免疫联合治疗的考量。
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