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本问题回答者是天境生物科技（杭州）有限公司药物安全与警戒执行总监刘佳老师。刘老师是医学学士，公共卫生硕士，高级工程师，先后在同济医科大学和北京医科大学取得相应学位。在此之前曾在缔脉生物医药科技有限公司、瓴路药业出任安全风险负责人、安全科学负责人。曾就职于国家食品药品监督管理总局药品评价中心，暨国家药品不良反应监测中心。在药物警戒、上市后研究和风险管理领域有10 余年的工作经验。
这是一个已经引发广泛讨论，且一旦讨论就非常容易引起争议的话题。不可避免地，最终这个问题总是会落脚在监管要求上，即可能无关的不良事件（AE）是否被“要求”报告。虽然首先抛出这个听起来更像是合规而非专业角度的解读，但不妨碍我们继续在关联性判断和安全性评价逻辑方面做一些分析和讨论。
“可能无关”作为关联性评价的一个结论选项，通常在我们常说的“五分法”中列出，其他四个选项一般为“肯定有关”，“可能有关”，“无关”和“无法判定”，或“肯定有关”，“很可能有关”，“可能有关”和“肯定无关”。此处举例的第一种“五分法”在原国家药品监督管理局2000年发布但现已废止的《药品临床研究的若干规定》中做出了要求，曾是国内以规范性文件方式规定的一种正式分类方法；而后一种“五分法”则是在借鉴国外不良反应因果关系判断方法基础上发展和应用起来的一种分类方法。尽管原国家食品药品监督管理局曾在对外征求意见的《药物研究监督管理办法（试行）》（我曾参与起草该文件）中提出了一个改良的“五分法”：即“肯定有关”，“可能有关”，“可能无关”，“肯定无关”和“无法判定”，但在实践中，这类“五分法”因包含了“无法判定”这个选项，与临床研究需要给出明确判断结论的要求不能很好匹配，也就基本不再使用了。
国内外很多关于关联性评价的方法学研究或标准中大多采用多分类的模式，例如在比较有代表性的世界卫生组织（WHO）的WHO-UMC因果关系评估系统中关联性分类就有6种，其中还包括了“无法评价”和“待评价”。对于研究者而言，评价结论指标的多分类设计也能更加细化地反映研究者观点，还可以一定程度上减轻研究者评判的压力。毋庸置疑，“五分法”相对于“有关”或“无关”的二分类方法，在操作层面提供了更好的灵活性。
收集临床试验期间的安全性报告时，尤其是对于加速报告，绝大多数监管部门遵循了只要求报告与研究药物有关的AE的原则。因此，讨论可能无关的AE是否需要报告，其本质是讨论被评价为“可能无关”的报告究竟应该归类于“无关”报告还是“有关”报告，分析做出“可能无关”判断的背后思维逻辑究竟如何，即它是在用一种保守描述来拒绝事件与药物之间所存在的合理可能性，还是倾向于传达两者之间可能还有那么点“关系”。
我个人倾向于前者，做出这个判断不仅基于遵从所谓已在全球药物临床开发中形成的“产业共识”，同时也含有“望文生义”的朴素认知。同前所述，国内引入“可能无关”的判定选项，很大程度上参考了国外经验，特别是WHO的判定标准。但如果详加推敲，至少可以看出“可能无关”（unlikely）的判断依据不仅否定了时间关联性，同时还支持存在疾病或其他药物能够提供合理的解释。我们还可以看到，国、内外曾使用“怀疑”或“可疑”（doubtful）来表示这种关联性：在大家比较熟悉的Naranjo判定标准中，doubtful用于定义AE可能与药物以外的因素有关。换句话说，评价为“可能无关”，即是在逻辑上不支持建立事件与药物之间的合理可能性。
说到这里，我想尝试回到监管逻辑做一点讨论。中国的药品研发正处于一个全新的发展阶段，监管部门也有责任、压力和动力去获取尽可能多的安全信息，以便整体把控中国药品研发的良性发展进程。我大胆推测这可能是目前监管口径并未完全放松将“可能无关”官宣认定归类为“无关”的原因之一。这一点，也需要产业界给与一定的理解。
目前，随着国际多中心临床试验的增多，特别是FDA在指南中推荐申办者给出明确的关联性评价结论，“二分法”的应用越来越广泛。直接采用两分法，认为是规避报告可能无关AE的解决方案。然而现实是国内还面临接受和转化的过程，例如有的研究中心不接受在严重不良事件（SAE）报告表中采用二分法、研究者对直接给出有关或无关的判断有担忧、申办方顾虑采用二分法有可能增加AE被研究者判定为有关的比例等。
根据已经公开的监管口径，如果选择了“五分法”作为关联性评价的标准，我建议申办方目前可将可能无关的AE上报监管部门，以避免发生合规风险，也可以打消现阶段监管部门对于数据完整性和“漏报”的担忧。同时也呼吁监管部门能更大程度的释放信息，即在最终的上市申请时，支持申办方在已经建立合理判定流程和判定逻辑的前提下，通过保留SAE相关性的判定依据，允许经整理后确定为可能无关的AE不列入ADR，以打消申办者在研究过程中将此类“可能无关”AE上报的顾虑。这个要求目前在CDE发布的《抗肿瘤创新药上市申请安全性总结资料准备技术指导原则》中已有所体现。
今后的一段过度时期内，如果“五分法”因各种原因仍需作为研究者采用的评价标准，则建议申办者评价时遵循“二分法”的原则，即申办者必须给出清晰的“有关”或“无关”结论。经过这样的处理，监管部门也可以逐步将关注的重点过渡到申办方评价结论是否有科学、合理的判定依据上。我相信随着药物警戒整体工作的不断进步，各方评价水平的提高，监管部门和申办方相向而行，“可能无关”最终会回归其本来的科学含义。
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