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1｜首先需知道AE、ADR、SAE、SUSAR的定义分别是什么？ 在中国2020版GCP中，AE（不良事件）定义：指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。 有同学会问，AE不是要从签署知情同意书后就开始收集吗？ 没错，这里我们稍微注意下，有的试验是从签署知情同意书开始收集AE，而有的试验方案是从受试者接收试验用药品后开始收集AE。这个收集的时间起始范围要以试验方案要求为准。 ADR（药物不良反应）：是指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性。 SAE（严重不良事件）：指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。 SUSAR（可疑且非预期的严重不良反应）：指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。 在CRC的项目日常工作中，协助研究者对安全性事件的管理是一项非常重要的工作。需要及时识别对受试者安全有影响的不良的医学事件，研究者需及时地对受试者安全进行处理和保护。及时地收集记录不良事件也是临床试验数据完整性的重要体现。
2｜从哪些地方可以发现和收集AE？
我们可以从以下几个途径对AE信息进行收集： 1.患者主诉：平时与患者沟通联系过程中，或者每次随访时，患者可能会主动告知自己身体有哪些不舒服，这时我们需要对患者不适的具体情况做进一步更详细的问询，记录关键的信息，及时汇报研究者。 2.问诊：随访中受试者或许没有主动提及自身不适情况，研究者可对通过对受试者进行问诊了解到发生的不良事件。 3.日记卡：例如某口服药物项目，受试者日记卡中记录了腹泻、呕吐等不适，同时记录了合并用药。 4.健康问卷：受试者在前后访视的健康问卷，对某一个问题的回答，呈现症状加重的趋势。例如受试者在V3访视健康问卷疼痛/不舒服的问题中选择“没有任何疼痛或不舒服”，但是在V4访视选择了“我觉得中度疼痛/不舒服”，并记录疼痛的部位，V5访视选择了“我感到极度的疼痛/不舒服”。 5.病历（门诊、住院、外院）：受试者因不适到本院或者外院就诊，产生的门诊/住院病历记录，用药记录等。注意每次随访前需要提醒受试者将外院病历资料等带回（若有），及时复印收集。 6.检查、检验报告单：受试者就诊产生的检查报告单、实验室检查异常结果等。 7.体格检查的异常情况：体格检查新发现的异常情况，或者症状加重，如皮疹，双下肢水肿，体重减轻等。 8.护理记录单：住院护理记录单中可能会记录有受试者体征的异常变化，如血压、体温的异常波动和相应的处理措施。 9.既往疾病的加重：例如糖尿病史的受试者血糖控制不佳，需要调整合并用药等。 10.合并用药发生变化：比如患者既往有高血压病史，且一直规律稳定使用某单药治疗，在近期查看门诊病历或者日记卡时发现多增加了某一降压药，这时候得考虑患者是否应血压加重了的情况等。
3｜AE的记录要点都有哪些？ AE记录的要点总结有：AE名称、AE的严重程度或发生频率，是否为SAE、AE发生的起止时间、AE的转归、AE与研究药物的相关性、对研究药物采取的措施、是否合并药物治疗或非药物治疗、AE是否为方案规定的irAE（免疫相关AE）或AESI（特别关注的不良事件）等。 1.AE名称：应首选记录医学诊断，如无法下医学诊断的某些化验单异常值则记录“****升高/降低”。注意手术/死亡不作为诊断，需要手术治疗或导致死亡的医学事件才是AE的名称。 2.AE的严重程度或发生频率，是否为SAE：注意方案是否根据CTCAE5.0版(或4.03版)进行严重程度的分级，还是按照轻度、中度、重度进行严重程度的分级。关注该事件是否为严重不良事件，若是，则要协助研究者在要求的时限内完成SAE的上报。 3.AE发生的起止时间：需要注意的是以症状出现为起始时间，还是以疾病诊断为起始时间，两种情况可能都会有，这个不同的项目可能会有不同的要求。一般情况会以症状出现为起始时间。
4｜AE主要又有哪些转归呢？ AE的转归：已恢复/已痊愈，伴有后遗症、已恢复/已痊愈、恢复中、未恢复、死亡、未知。 注意需要按照方案要求跟进至痊愈或者病情稳定等，并及时记录转归。
5｜AE与研究药物的相关性判断有哪些？
AE与研究药物的相关性：这个要根据方案要求记录，常规有两种记录方法：1是两分法:有关、无关；2是五分法：可能有关，可能无关、肯定有关、肯定无关、无法判断） 关于AE与试验用药品的相关性判断，通常考虑5个因素：①用药时间与AE的出现有无合理的先后关系；②AE是否符合该药物已知的ADR类型；③AE是否可以用病理状况、合并用药、现用疗法等原因解释；④停药或减量后，AE是否消失或减轻；⑤再次接触同样药物后，AE是否再次出现同样反应。 这里要注意多个药物的相关性的判断，例如试验药物和化疗药物的相关性需要研究者分开进行判断和记录。
6｜对研究药物的采取的措施一般有哪些？ 对研究药物采取的措施：药物剂量不变、药物剂量减少、暂停用药、永久停药、不适用或其他情况。 7｜是否合并药物治疗或非药物治疗 需要记录合并用药的药品名称、用法用量、开始时间和结束时间，用药原因等；若合并有非药物治疗，则记录治疗/操作的名称、开始时间和结束时间，治疗原因等等，具体记录的要素可参考CRF表。8｜AE是否为方案规定的irAE（免疫相关AE），AESI（特别关注的不良事件）等 如肿瘤项目免疫治疗方案中常提到的免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎等。AESI特别关注的不良事件，是基于研究药物的作用机制、临床前/临床研究结果，以及同类产品的临床研究结果，预先设定的需要特别监测、记录和管理的不良事件（严重或非严重）。例如高血脂项目中的肌肉事件、肝脏事件、心血管事件等等。｜AE处理流程总结
1.发生AE时协助研究者及时记录和上报，避免漏报： 临床试验期间发生的AE，无论是否与试验用药品有关，研究者均应详细记录处理经过及结果。有关AE的医学文件，包括实验室检查的申请单和检查结果报告单，均应保存在原始文件中，并保证原始记录真实、准确、完整。所有记录均应有研究者的签名和签署日期。2.及时采取处理措施，关注并记录采取的合并治疗。3.按照方案要求及时完整记录AE情况。4.及时上报AE，录入EDC。5.按照方案要求及时跟进AE的转归情况，跟进到痊愈或者病情稳定状态。Tips：我们日常工作中可以借助工具对AE进行管理，提高工作效率，比如AE记录表，CRF中的AE列表等。｜最后简单分享下临床试验工作中常见的AE案例问题 1.异常值的漏判：如受试者筛选期血压为116/80mmHg，访视6时血压为148/86mmHg，研究者未对异常值进行判定； 2.对AE的判定标准不一致：受试者在W8时，直接胆红素为7.1μmol·L-1（正常值范围0~7μmol·L-1），研究者判定为“CS，1级”，而在W12时，直接胆红素为8.4μmol·L-1，研究者判定为“NCS”。 3.AE漏记：受试者某次门诊病历中记录在呼吸科就诊，诊断为上呼吸道感染，研究者未记录AE情况。 4.AE未跟进转归：受试者在W6随访时自诉有咳嗽，当时已经记录AE，但在下一次随时未记录该AE的跟进情况。
参考文献： [1]《药物临床试验质量管理规范》.国家药品监督管理局.2020-04-26.
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