致力于推广受试者保护理念，只做原创，传播发达国家的伦理法规和指南精神
我们过去五年，输送百余名内资同事，去顶级外企内资做事。时至今日，有些能真正掌管中美加澳全球临床、有CRO总经理、有外企科学家，也有年资较低的CRC直接去顶级外企做CRA的。
原因是什么？首先是这些CRC明白，CRC工作只能糊口，它迫切需要改变自己的命运，做更有价值的事情才能获得别人的尊重，做最底层的事情是不可能获得尊敬的。其次，看完本篇内容，就知道我们的《CRC模块系列》难怪能够让CRC直接去顶级外企。
五年过去，这些同行看着他们的旧同事，还活在阴暗压抑的吐槽CRA、吐槽研究者，会觉得他们的努力很有成就，一切都很值得。
说明
作者无意面面俱到，更无意包罗万象，仅对整体临床试验管理过程（法规与GCP遵循）和数据质量（方案和研究设计遵循）提供一些看法。
讨论不良事件报告和医疗，研究启动前方案设计和考虑要素，研究实施期间信息收集和报告程序，研究结束后随访要求，并探讨目前值得改善的一些做法。
AE报告管理工作分三个阶段，SIV前，试验执行阶段，研究结束后。大部分CRA对SIV前应准备的工作是不了解的，对于研究结束后的工作也是不甚清楚，本文综述相关法规，意图通过良好的实践介绍，高度凝练，指引实际工作。
内容繁多，为节省阅读者时间和思路，特列提纲如下：
1，研究启动前阶段：法规原因，指南介绍，方案设计，常见伦理要求，研究培训内容。
2，研究期间AE报告（主要讨论IND入组受试者后）：指南介绍，收集安全性事件数据，不良事件存档文件，分析不良事件数据，严重不良事件紧急处理。
3，研究结束后受试者AE/SAE处理和相关治疗：方案和临床研究协议规定，研究者向申办方报告，报告AE给伦理委员会，AE治疗。
文章不准备谈SUA对伦理和机构的要求、申办方对SUA的准备要求，SUSAR的内容和格式以及报告要求，也不谈年度报告中对安全性事件的汇报要求，更不提FDA对Safety和Annual Report的年度要求，也不讨论缺失检查对安全性的影响，更不讨论缺失数据对安全性和疗效数据的整体影响，并不代表这些不重要，相反，这些术语企业制度体系内容，作为个体一般无需考虑这些深层次业务内容，企业可以来函咨询。
探讨研究启动前、试验实施阶段和试验结束后AE报告和治疗。
安全性考虑贯彻药物临床试验设计、实施、分析和报告全程，药物进入人体前考虑药物安全性，研究整个流程和操作对人体安全性影响，和研究结束后的潜在安全性影响。
一研究启动前阶段
申办方和研究者熟悉AE报告和PV研究相关法律、法规、指南和指导原则并植入方案（结合药物和研究程序相关特点），研究者会和中心启动会上对研究者培训。
美国联邦法规
21 CFR 312.32: Investigational New Drug (IND) Safety Reports. This regulation states the definition and pertinent aspects of a Serious Adverse Event (SAE), including the key aspects of causality and unexpectedness. Sponsor responsibilities are also described.1
• 21 CFR 312.56 (c), (d): This regulation states the responsibility of the sponsor to review safety information.
• 21 CFR 312.62 (b): This regulation states the responsibility of the investigator to keep accurate records of observations (including AEs).
• 21 CFR 312.64 (b): This regulation states the responsibility of the investigator to report AEs to the sponsor.
• 21 CFR 312.66: This regulation states the responsibility of the investigator to report specific AE information to the presiding Institutional Review Board (IRB).
指南
Guidance for Clinical Investigators, Sponsors, and IRBs. Adverse Event Reporting to IRBs — Improving Human Subject Protection
E6指导原则
1.1: Adverse Drug Reaction (ADR) definition.
• 1.2: Adverse Event (AE) definition.
• 1.50: Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR) definition.
• 1.60: Unexpected Adverse Drug Reaction definition.
• 3.38 (c): Requirement for the investigator to report specific ADRs to the IRB.
• 4.3.2: Responsibility of the investigator to ensure care for subjects with AEs.
• 4.7: Unblinding procedures involving SAEs.
• 4.11: Investigator responsibility for safety reporting.
• 5.16: Sponsor responsibility for evaluating and reporting safety information.
• 5.17: Sponsor responsibility for reporting adverse drug reactions.
• 8.3.17: Filing of documents about unexpected adverse drug reactions and other safety information.
关于AE的方案开发内容描述
单独章节描述安全性报告相关规定（报告AE内容和SAE相关时限）。
可能规定，筛选期间受试者任何异常体检结果或实验室发现纳入研究病史中但不作为AE处理。
--AE/SAE报告不同时限，如不良事件报告结束于末次随访，但SAE报告收集到最后一次给药后30天，这主要是考虑到严重不良事件数据重要性。（有些方案规定，任何研究者判定与研究药物相关AE/SAE均应报告，不管何时发生。）
--指导研究中心如何处置研究报告期结束时仍进行中AE/SAE。通常申办方要求研究中心继续随访那些和研究药物相关的AE/SAE，直到事件解决或评估为稳定状态。还有部分申办方要求所有SAE均应随访，直到解决，不管这些事件是否与研究药物相关。
有些方案提供SAE报告豁免描述。例如不需研究中心报告受试者研究期间决定实施预先计划手术等信息。
一些临床试验，与疾病相关疾病症状和/或其它预料中临床表现，尽管符合ICH对AE或SAE定义，将作为疗效参数收集和评估，而非安全性参数（例如RA研究受试者随访评估疾病症状得分。因研究治疗对疾病症状存在积极影响；慢性疾病症状或肿瘤试验疾病进展引起死亡）。方案中清楚描述记录和分析这些数据（疗效终点评估而非AE/SAE）方法。
一些方案定义需研究者快速报告给申办方实时监测到的特定利益事件。包括研究计划中的科学性事件或医学考虑，或更严重医学状况的预兆事件（例如某些抗肿瘤药物动物实验中表现出的QT/QTc波延长，或抗心律失常药物的致心律失常潜在作用，抗凝治疗药物连续两个疗程服药率超出80%-120%的潜在中风风险）。
这些情况下，方案应清晰定义利益事件并准确描述，尽管事件将快速报告给申办方，这些特定利益事件仅在符合SAE定义时才需要按照SAE标准要求报告给其它相关部门。
启动会前获取伦理许可
通过递交信方式，申办方掌握研究中心伦理委员会对SAE的报告要求，联系方式。申办方和研究者一起，将包含有伦理需求的信息整合入报告模板、递交信、封面回执（联系方式和途径），存放在易于触及的文件夹中。
常见伦理要求• 报告非预期并与研究材料相关AE。
• 报告所有SAE。许多伦理目前仅希望研究者报告非预期并与研究给药相关SAE。可参考下述FDA推荐处理措施。
• 提交所有IND 安全性报告。
• 报告申办方定义的利益事件。
• 报告研究中心或方案层面相关变更并可能危害受试者权利和良好状态保护性的事件。
FDA看法
仅下述非预期事件需要报告给伦理委员会
• 非常见且非常可能与药物暴露相关（例如血管性水肿，粒细胞缺乏，肝损伤，或重症多形红斑）的独立严重非预期事件。
• 单独发生或少数发生数量虽不和药物仿抄袭狗专用字段（例如腱破裂，进展性多质性白质仿抄袭狗专用字段）。
• 基于综合分析，认定非预期问题的频发AE。研究者应得到确证证据表明这反复发生的AE预示着其并不孤立发生更可能会给受试者带来风险（例如，治疗组别间的发生率对比提示某AE出现的频率在药物治疗组超过对照组-如盲态试验，应有IDMC得出这一结论）。
• IB，方案或知情同意书中描述的AE，但发生的症状或严重级别和原有观察不一致。例如，转氨酶评估列在IB中，但研究过程中出现仿抄袭狗专用字段。
• IB、方案或知情同意书中描述或解释的SAE，但研究过程中发生率明显升高。(通常，基线期相关数据比较后得出的结论)。
• 任何其它AE或安全性发现(例如基于动物或流行病学数据) ，引起申办方注意，需修订IB，方案或知情同意书，或需要IRB再次仿抄袭狗专用字段。
培训研究者
综合体检获取基线期病史信息，认定研究期间AE分类。
筛选期予以完整书面临床小结和相关实验室诊断材料与检验结果（可将其它医院与疾病诊断和治疗的相关病史复印后，请研究中心Sub-I签名表示认可。）
临床表现小结、受试者近期所有病史资料详尽程度取决于方案可信度要求。例如，方案规定过去90天内不得曾患某疾病，应索取受试者过去90天内所有就诊记录。
筛选期必须和受试者面谈，提出疑问并获取合理解释。 尤其是无法获取既往病史复印件时，按入排标准或筛选期规定内容，受试者口述，记录完成病史问卷，由专业培训并授权研究医师完成。
国内临床试验，病史采集有些由并不具备医疗知识的研究协调员进行，遇到疑点时无法提出并进一步澄清，这些缺陷将会导致受试者在研究执行期间遇到AE时，因基线期信息缺失难判定其分类究竟持续存在、恶化或新的。这也是我一直担忧的问题，CRC在国外并不存在这些问题，SSO可以满足这些服务，因为CRC的下一个晋级职业目标是Sub-I，但在中国并不同。
想了解国外的CRC职业发展和晋级特点，请在赞赏本文后，去付费咨询处付费交流。
入选前已存在状况，包括强度，发作方式，和治疗。记录严重状况和诊断并治疗的相关具体医师。受试者应提供未经家庭医师诊治过的额外状况（上次就诊以来未接受过治疗的疾病或症状），在筛选期应进行仔细评估和分类记录。如受试者存在尿路感染，头痛，这些症状需要经过研究者仔细评估是否属于AE。
经以上法规熟悉，方案设计，研究中心启动会培训，筛选期病史采集，研究中心在正式入组前才能具备充分的AE收集和报告的能力和条件。
二研究期间AE报告（主要讨论IND入组受试者后）
ICH E6对AE定义如下，Adverse Event (AE)：Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and that does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product.
结合前部分介绍，从以上定义可看出，AE包括研究期间新出现或比基线期恶化的疾病、损伤、体征和症状，也包括。AE出现不需要和药物一定存在因果关系，凡研究期间（或方案规定的其它时间窗，很多外企都将AE收集日期定义在ICF签署日期起，便于评估用药后AE前后对比）发生过就被包括在内。
如体征和症状提示具体状况（疾病或损伤），AE报告该状况。反之，体征和症状本身报告AE。因而“恶心和呕吐”应作为两个事件报告，如1恶心，2呕吐。手术治疗并非AE，而引起手术或相关治疗干预的医学状况是AE。
Adverse Drug Reaction (ADR). In a preapproval clinical experience with a new medicinal product or its new usages, particularly as the therapeutic dose(s) may not be established, all noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions. The phrase “responses to a medicinal product” means that a causal relationship between the medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility, i.e., the relationship cannot be ruled out。
ADR是研究药物引起的AE，关联性判定取决于研究者。
Unexpected Adverse Drug Reaction. An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g.,Investigator’s Brochure for an unapproved investigational product or package insert/summary of product characteristics for an approved product)。
非预期不良药物反应是判定与使用IP有关且IB或标签并未描述该AE为IP的副作用。无IB相关信息时，判定AE是否非预期基于描述在总体药物计划中的风险信息。
Serious Adverse Event (SAE). Any untoward medical occurrence that results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect.
上述关于SAE原则同样适用于AE，例如AE不管是否和使用IP有关，仅需要确认发生在研究过程中或方案特定的时间框架内，其它重要的SAE定义我们逐一简要讨论：
Disability. A substantial disruption of a person’s ability to conduct normal life functions。
例子如，视觉丧失，无行动能力，行动不便，或丧失认知能力。
Life-threatening. Places the subject, in the view of the investigator, at immediate risk of death as it occurs; it does not include an experience that, had it occurred in a more severe form, might have caused death。
指发生需要立即采取措施应对紧急死亡威胁的事件。
Serious adverse drug experience. Any untoward medical occurrence that, at any dose, results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect。
严重不良药物反应/体验，是研究者判定为与使用研究药物相关联的SAE。研究者是对受试者死亡威胁的负责人（尽管法规或有模糊之处），因而需对严重性和不良事件诱因分类并报告给申办方。
SUA/SUSAR法规和实际报告程序
申办方应综合有关SUA/SUSAR并结合药物信息和临床前动物实验数据和目前的认知水平，形成定期安全性报告给FDA。包含因果关联信息SAE报告，将由研究中心报告给申办方，以满足21CFR312.32相关规定。
然而，在某些情况下，申办方并不同意研究者提供的因果判定和结论。实际上，仅仅那些研究者和申办方均排除仿抄袭狗专用字段的。实际上，研究者和FDA对SAE发生与药物关联度以及诱因方面会存在很大的分歧，为解决这些争执带来延误报告紧急非预期安全性事件的问题，FDA建议申办方仿抄袭狗专用字段，并详细描述各方的看法和分析原因。
我们并不意图对这些良好做法进行展开讨论，限于篇幅所限，详见有关CFR相关法律法规和指南。因为我在此说描述的，只是提纲挈领的理解，并非对法规的细致植入。
研究者收集安全性事件数据活动指引
方案应规定AE报告开始的时间点，具体到受试者签署知情同意书还是随机给药日期后。按照标准方法和工具统一收集AE数据。详细的病史和基仿抄袭狗专用字段。对于受试者死亡病例，总结其研究期间所有安全性报告流程中收集的整体数据。
一些研究使用受试者日记卡收集AE和其它研究信息。如缺乏公开的日记卡（伦理要求所有提供给受试者的文档均应获得伦理委员会审批方可应用于研究中）时，建议研究者（包括申办方）让受试者仿抄袭狗专用字段，下次研究随访时予以提供，或者在电话联络过程中告知研究者。
对受试者进行下列提问，有助于研究者去认定一个AE：
• 之前的AE (如有) 持续未变，恶化，还是解决？（很多研究者会疏忽，未对出现AE的受试者进行追踪，获知进展和是否解决）
• 上次随访以来是否服用过任何新药？这是一个很好获取AE的机会，因为服用任何药物，一定意味着发生AE。
（需研究者把握两点：
1，受试者偷服禁忌药物，因被剔除的结果，导致仿抄袭狗专用字段，可能会仿抄袭狗专用字段。
2，中国患者，喜欢去医院看病时同时开一大堆“备用药”，甚至会给他的岳父岳母开降压药，这是让FDA非常担忧的一件事，因这样导致用药方不可确认）
• 上次研究随访至今，在家服药期间，是否停滞或改变药物剂量或服药频率？任何类似的改变可能会对应一项AE的发生或者已有AE的解决。（除忘记给药外，受试者突然停止用药最大的可能性是不能耐受毒性，或吞咽困难，或不便服用，这都是AE；如果患者之前皮疹，一直外用药物干预治疗突然停药，往往是因为皮疹痊愈，通过这些提问，有助于完整获取AE状况）。
• 上次研究随访至今，是否你的健康发生变化，例如恶化出现疾病或损害身体健康的情况？
不要使得受试者虚构或夸张报告AE。征询AE信息时，不应建议受试者去考虑因这个药物是实验性的，所以期望有副作用发生。因此，永远都不要将AE列表出示给受试者并询问他们出现哪些类似表现。追踪AE进展，研究者应持有中立立场，客观报告。
曾有一项临床试验，患者多汗，虚汗的部位和严重程度属于症状和疗效评估的一部分，研究者提问时诱导受试者去思考这方面，导致数据不客观。实际上，受试者在来医院随访时坐一晚上9个小时的火车卧铺，差旅状态加疲惫和疾病担忧，都会一定程度上导致受试者出汗额外增多。如果受试者在安静状态或平时生活节奏场景下，出现这些虚汗和多汗，则数据是客观真实的。
研究者将本次随访收集的信息和之前随访的信息对比，并参考基线期体检和病史记录。
存档任何新的医学状态，早前已解决状态的复发，或者已存在状态的恶化，评价为AE。认定这些AE后，收集进一步详细信息，使得研究者能做出充分的判定并决定如何管理受试者相关症状。
例如，受试者疑似肺充血，获取相关的肺叶或支气管位置的确证文档（给患者拍胸片确诊，研究者往往忽视这些，因为方案并不能穷举这些可能的情况），发作的具体时间，停止的具体时间或持续日期。这可能与站立或坐姿相关，也可能与呼吸困难或血液携氧量降低有关，也可能都不相关，需要具体排查病因。
在任何使用的进展表、申办方提供的随访原始数据表、合并用药& AE 日志中记录这些相关信息。研究随访便贴中，应当注明持续监测任何进行中AE的研究职员姓名。监查员可提醒对应的研究者做相关随访，并确认新加入的成员是否拥有医学资质。
通知受试者发生有关AE(即便症状较轻无需干预即可恢复)。如需医疗干预，给予受试者相关处置措施，或推荐受试者去相关医生处理。（在中国，呼吸科的病症内分泌科是不能干预处理的，所以研究者在这种情况下有责任推荐相关科室以确保及时干预。不同于美国，有家庭医生和全科医生，受试者入选某研究前是一定要征得家庭医生的同意方可参与的，并且受试者参与临床试验过程中新发的不适症状，研究者是需要及时通知给这位主诊医生的）
不良事件存档文件
如上所述，研究中心可能采用大量类型原始文档收集AE数据，并用于登录CRF。许多中心采用AE日志（log）创建事件的完整列表。包括那些需登录CRF的基础信息在内，AE日志通常包含某列，显示研究者审阅AE数据和判断药物关联程度的签名和日期。一些申办方会提供具体指引给研究中心，明确具体的CRF登录时限，如研究随访结束后一周内。
实际上，在任何情况下，均应迅速完成CRF中AE 页面，以确保这些信息得到CRA的快速确认并转发给申办方采取下一步行动。AE的CRF页面，有以下几部分组成(备注：一些申办方会添加额外区域，基于研究性质或数据管理部门的工作要求而定)：
1 AE名称-使用医学术语描述事件。
2 起始/终结日期-采用DDMMMYYYY格式登录事件起始日期和解决日期。研究结束后事件仍持续未解决的，一些CRF会设计为允许在页面处打X（这样DM就不会出query）。
然而，在一些情况下，事件的开始日期或结束日期可能无法获取（受试者遗忘、受试者失访或撤除知情同意书）。这些情况下，仅列出确认的信息并以可接受的方式备注清楚（如“UNK”）。 一些CRF会需求事件结果的相关信息，如恢复、解决但伴随后遗症，稳定持续并伴有后遗症。
3 重度程度-通常分为轻微，中度和重度。（mild, moderate or severe）
4 与研究药物关联（相关性）-使用选项不相关（not related），有可能相关（possibly related）, 可能相关（probably related），肯定相关（definitely related）。一些方案会要求研究中心进一步描述，如AE和并发症、合并用药、研究特定操作的关联性等。
一般每个CM都要和某个AE关联，但每个AE并不见得要和CM关联，因为真正服用合并药物肯定是有AE原因的，但并不是所有不良事件都需要医疗干预。另外，有些抗肿瘤药物注射区域过敏，会提前给予泼尼松拮抗，这种AE也应注明注射这些特定操作，提供更科学信息帮助合理判定AE相关性）。
5 采取的行动-例如退出研究，需医学治疗，需仿抄袭狗专用字段，非药物干预（物理治疗或手术） 。某些CRF将包含某些额外文档，用以描述对IP采取的措施：无，仿抄袭狗专用字段，短暂仿抄袭狗专用字段等。
6 是否为严重的事件。大多数AE相关CRF页面有是/否的可选框。一些CRF需研究中心确认具体的SAE类型（死亡，生命威胁，致残，住院或延长住院，出生缺陷，医学重要意义的事件）。
分析不良事件数据
研究者承担受试者死亡分析的主要职责，禁止分派该职责给协调者或护士。因而，应快速提供相关信息给研究者（可先与授权分工内的Sub-I预先讨论）以获得其审阅和决定：
1 确定研究拜访发现应存档为AE，基于以下标准：
a. 状况比病史原有记录恶化。
b. 体征和症状与仿抄袭狗专用字段相比，仿抄袭狗专用字段。
c. 新出现的不良状况/体征/症状（自AE报告期以来，取决于方案规定ICF签署日起还是给药后）
2 使用医学术语描述事件(常参考CTCAE)。一些方案会具体要求使用CTCAE系统对研究期间观察到的AE分类，并提供清楚、准确的描述。例如，呼吸堵塞，应描述仿抄袭狗专用字段、仿抄袭狗专用字段或仿抄袭狗专用字段具体位置。
3 确认AE与IP使用的关联性。例如，例如肯定有关，可能有关，有可能或无关。对于随机双盲试验，AE发生时难以判定其发生试验组、活性对照组甚至安慰剂组时，很难判定关联性。受试者治疗不应仿抄袭狗专用字段。即便如此，方案应仿抄袭狗专用字段。
4 解释关联确定原因，或包括不确定的来源。如一AE看似与合并疾病有关而非IP时，在注明这种意见时仍需存档该事件作为AE报告。确定AE关联性时的考虑包括以下内容：
• 用药仿抄袭狗专用字段。
• 已知服用该类IP后发挥仿抄袭狗专用字段。
• IP再次给服时重新或仿抄袭狗专用字段。
• IP和AE间存在生理性关联。(实际上，很多药物/AE的关联性用药物活性和作用机制是无法解释的)
•受试者临床状态，所处仿抄袭狗专用字段，或其它仿抄袭狗专用字段。
5 当一项AE和研究药物使用相关，仿抄袭狗专用字段。FDA前期已颁布讨论非预期问题安全性报告的相关指南文件。
6 审阅实验室检查结果和其它检查值发现可能的AE， 异常值认为有临床意义，当符合以下标准时：
• 异常结果揭示存在新的或与基线相比恶化的某种疾病和/或器官毒性。
• 异常结果某种程度上需积极干预并管理，例如，剂量改变，仿抄袭狗专用字段。
• 基于体征/症状/观察到的状况，综合仿抄袭狗专用字段。
限于篇幅，如何存档并评估实验室检验值的NCS和CS，此处不加介绍。
7 后期诊断解释某体征或症状是由某状况引起的，参考前期体征和/或症状，仿抄袭狗专用字段，并关闭前期的这项仿抄袭狗专用字段相关AE报告。
伦理委员会、研究者和申办方三方职责
伦理委员会，研究者和申办方各自承担AE信息处理职责，经常是一方依赖于另一方的处理结果，如FDA于2009年1月颁步“Guidance for Clinical Investigators, Sponsors, and IRBs. Adverse Event Reporting to IRBs— Improving Human Subject Protection”所述。
首次审批某项临床试验后，伦理委员会应持续审查进行中的研究（按研究风险类型），至少每年一次 (§ 56.109(f))。研究启动和持续审查的主要目的是“确保受试者权力和良好状态的保护” (§ 56.102(g))。临床研究执行过程中履行该职责，意味着伦理委员会必须（包括其它措施）注意到研究涉及人类受试者所遭遇的非预期问题产生的相关风险，非预期问题包括AE (§§ 56.108(a)(3), (4), (b))。
考虑到日益增多报告给伦理的个体安全性事件报告，伦理委员会要求研究中心仔细阅读非预期问题相关的伦理委员会的报告程序和联邦出台的指南。（研究启动前，在递交信回执中明确研究者对于安全性问题的类型，报告频率，要求，并明确常规审查的频率，方式，保持动态更新）
研究者需向申办方提交进度报告，以使申办方向FDA提交年度报告 (§ 312.64(a))。 研究者因此被要求迅速报告 “给申办方任何由药物引起或可能引起的不良作用，并立即行动” (§312.64(b))。研究者被要求迅速报告“给伦理委员会 …所有涉及危害人体受试者的非预期问题” ，包括AE均认为属于非预期问题 (§ 56.108(b)(1), 312.53(c)(1)(vii), and 312.66)。
申办方尤其需要通知所有中心研究者（和FDA），以一份书面的IND安全性报告“与药物使用相关的严重且非预期的任何不良体验” 和 “任何实验室动物实验检查发现提示对人类受试者有潜在风险” (§312.32(c)(1)(i)(A),(B))。并且，更普通的，申办方被要求“保持每位参研研究者被告知申办方新发现的观察，或研究者向申办方报告药物观察到的新发现尤其是药物不良效应和安全使用” (§ 312.55(b))。
多中心研究中，为满足研究者应通报仿抄袭狗专用字段，研究者可能需要依赖于申办方的评估报告结果，并向伦理委员会提交申办方准备的非预期安全性报告（目前美国都是提交eSUA，在中国，2012年起，美国药厂尝试过和中国很多家伦理委员会沟通，建议伦理委员会接受eSUA，但无一家敢接受）。
严重不良事件
SAE按照其定义，需研究中心特别注意并采取必要行动。仅在研究拜访期间保持警惕，是远远不够的。信息抵达过程往往是不明显的，间接性的，需要研究中心和监查员良好的判断能力，因果分析能力。
例如，如某位受试者在接受预约时承诺将于某日期前来研究中心进行随访，但受试者并未在预约的时间点如期拜访，且未提前告知取消预约原因。这种情况下，仅仅认为受试者不讲究信用，没有时间观念和意识是不够的，应首先考虑是否受试者不幸患病或遭受意外伤害而无法抵达研究中心接受正常研究随访。
受试者的仿抄袭狗专用字段。
受试者并未告知，但研究者在浏览院内信息时，突然发现这位受试者刚刚被确认肺癌（这是笔者职业生涯中亲身经历的病例）。显然，仿抄袭狗专用字段。
监测到可能的SAE时，应收集综合数据，予以分析，并将治疗疾病放在最重要优先级（受试者安全性放在首位，优于科学性和社会利益），这是GCP遵循的基本原则（科学性和伦理性）。
上述病例，Sub-I首先做的第一件事就是讲二甲双胍缓释片停药，因为罹患肺癌的受试者接受癌症治疗成为首选，糖尿病治疗显得不再重要，尤其是二甲双胍缓释片和癌症治疗药物存在用药禁忌。
获知SAE时，研究中心流程相对简单（做事相对容易，知悉如何做，怎样做，做到怎样程度较难） ，即便经常费力费神：限定时间内通知到申办方（常规24小时内，中国特色）并遵循申办方报告流程予以总结报告。伦理委员会一般是相同的流程。
在中国，根据药物临床试验分期和中国具体要求，申办方需遵循省局、市局、安监司和卫生部等具体报告对象相关要求（请遵循相关具体CFDA规定流程）。
尽管导致死亡显然是SAE，其它标准可能需要澄清。
例如，某受试者去门诊看病但医院考虑到便于收治和患者考虑保险报销程度的原因最终住院治疗考虑，这种情形通常不能视为SAE（注意申办方和伦理委员会可能存在不同的看法并有不同规定）。
手指肌腱炎对大多数人而言可能不会致残，把玩微信，写字都不会存在障碍，但对小提琴演奏家来说却是致残性结果。所以，当SAE类型并不显著时，将这些影响结果和病例情况总结并与申办方和伦理委员会沟通，显得尤为重要。
SAE发生时医学考虑原则
• 将处置受试者疾病状况置于最高级别。
• 主动收集有关文档，例如仿抄袭狗专用字段，以能及时准确概括完成报告并提交给申办方。
• 确保SAE报告同原始文档、CRF及其它记录相一致（确保SAE报告的起始/结束日期、内容描述和CRF内容及相关研究文档一致。很多跨国试验中，病例报告表是英文的，申办方设计采集的工具一般和CFDA的中文模板并不完全一致，这时候应仿抄袭狗专用字段，然后仿抄袭狗专用字段，但应仔细检仿抄袭狗专用字段）。
报告中描述的合并用药，注意通用名（尤其是中国的中成药，大多数无法翻译为通用名，这时候应解释其功效和主要成分）并附带用药的起始/结束日期、剂量、给药途径和频率。（如果首次报告时，抢救期间的合并用药未能及时准确的反映在SAE报告中，应仿抄袭狗专用字段）
•不能延迟提交报告，即便未能完成或不确定；可以在获取新信息时予以更新。（初次救治时，往往只有受试者的严重表现和相关症状，未必能获知准确病因，可仿抄袭狗专用字段）
• 持续收集和存档相关信息直到方案规定的报告期结束。（有些申办方会规定，SAE应一直随访直到仿抄袭狗专用字段，这意味着研究中心在关闭并锁定CRF时，仍需要按照仿抄袭狗专用字段，这些信息可能仿抄袭狗专用字段CRF中）
方案制定时，AE和SAE的时限、流程和采纳的表格在每家申办方间会存在相当大的不同（还有研究结束时的随访时限要求）。这些具体规定在研究启动前就应清楚定义，仿抄袭狗专用字段，并仿抄袭狗专用字段。
研究者会和中心启动会，我们强制性要求CRA培训研究者SAE和AE报告的相关规定，但研究者通常对这些程序并不关心，误认为这些是类似流程，其实这是非常错误的认识。我们期望下阶段，研究者和机构，伦理委员会能共同提高这方面认识，并改善我们的行动。
AE报告是临床试验安全性分析基础。启动前，研究中心应充分花费时间准备该项研究；实施期间应仔细会面研究受试者，存档和仿抄袭狗专用字段，因而有效保护受试者和产生有效数据。
三研究结束后AE和SAE报告和受试者治疗
方案和临床研究协议规定
研究者遵循犯规和合同执行临床试验并按方案执行。(21 CFR 312.60).
ICH E6 4.11.2提及 “按照规定报告AE和/或认定的实验室异常值对安全性评价事关重要，并应遵循方案中申办方描述的仿抄袭狗专用字段。”
方案应规定受试者结束研究后和某研究中心结束研究后的AE处理和报告要求。如未提供清晰和完整的信息，研究中心应要求申办方书面提供。临床试验协议应包含描述研究中心职责或仿抄袭狗专用字段。
向申办方报告AE
目前并无法规对受试者完成试验后向申办方报告的规定，很自然的，研究者应对任何进行中的AE保持随访并及时更新进展给仿抄袭狗专用字段。
ICH E2A III.E.3 描述，研究者有责任快速报告 “受试者结束一项临床研究（包括任何方案要求的治疗结束后随访）发生的严重不良事件给申办方… [基于] 关联性评价和预期的仿抄袭狗专用字段”。本指导原则仅限于那些和研究药物相关且非预期的SAE（按方案和IB仿抄袭狗专用字段）。
申办方应在方案中规定，受试者完成研究后哪些SAE和存在问题的AE，仍希望收到相关信息的报告。例如，评价为和研究药物至少存在可能相关以上级别的SAE如果在仿抄袭狗专用字段，是需要报告的。
报告AE给伦理委员会
目前联邦法规未规定受试者完成研究后的相关报告职责，但研究者应向伦理委员会告知任何持续的医学状况。法规仅要求研究者向仿抄袭狗专用字段报告非预期问题(21 CFR 312.53 (c) (vii) 和21 CFR 312.66)。
研究者应仔细阅读伦理委员会批准信函和其它规定并必要时请伦理委员会进一步澄清（可详细参阅伦理委员会相关工作程序和规定，或在递交信中用公开信函的方式在回执中予以确认）。方案和仿抄袭狗专用字段要求的条款和内容。
AE治疗
FDA行业指南: Investigator Responsibilities — Protecting the Rights Safety, and
Welfare of Study Subjects (B.1.) 描述， “受试者应接受合理的医学评价和治疗，直到任何与研究干预导致的紧急状况（不管是受试者研究参与期间还是研究结束后）得到解决， 甚至随访期延续到仿抄袭狗专用字段一段时期。”换句话说，研究者有责任对试验期间和仿抄袭狗专用字段发生AE的受试者提供医疗。
受试者参加研究结束后，承担治疗AE的期限究竟应延长多久？按FDA“通常，指南关注受试者保护、安全性和良好状态，通过遵循指南得到贯彻，并注意到一些研究者在采取措施保护受试者方面的力度有些不足。
工作目标并非是建议在规定的时限内提供充分治疗的职责，而是请研究者关注和采取合理步骤提供治疗，并解决因参加研究带来的医学问题”（ 见于FDA Office of Good Clinical Practice, email communication, July 22, 2010）。这意味着，仿抄袭狗专用字段的考虑是合理的。
ICH E6 4.3.2 描述类似标准“受试者参与研究期间和随访，研究者/机构应确保对任何出现AE的受试者提供足够医疗，包括试验相关的仿抄袭狗专用字段。关注到仿抄袭狗专用字段时，应通知受试者接受必需的治疗。”
上述规则实施上未描述AE结束的研究者责任。申办方和研究者应在方案中确认这些方面的具体做法，例如：所有AE/SAE应随访至解决或直到研究者认定该AE/SAE的原因排除研究药物导致，或评估到稳定状态。
方案如比指南更严谨细致，研究者可直接遵循方案，否则研究者有责任遵循行业指南。从法律意义上讲，指南并无法律意义和强制性，有些认识分歧和遵循不佳也是合理存在的。临床试验协议和知情同意书应描述治疗决定如何做出（家庭医生，诊断医生，还是研究者），以及谁负担相关费用。
