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治疗药物监测危急值分析与启示赵海艳薛学财黄琳北京大学人民医院药学部
摘要：目的 分析北京大学人民医院治疗药物监测中产生的危急值相关临床资料。方法 通过查询怡捷临床实验室管理系统，对2021年2月至2022年8月治疗药物监测中出现的危急值、患者情况等进行统计分析。结果 共出现危急值747例（发生率0.82%），危急值发生率前3位药物分别为万古霉素（25.41%）、地高辛（8.28%）和伏立康唑（5.98%）。危急值科室分布：甲氨蝶呤主要集中在骨肿瘤科；环孢素、西罗莫司、他克莫司、万古霉素和伏立康唑主要科室是血液科。患者类型：甲氨蝶呤、地高辛、万古霉素和伏立康唑大部分来源于住院患者；环孢素和西罗莫司则主要源于门诊患者。年龄分布：万古霉素、地高辛、环孢素和伏立康唑危急值发生率较高的是>60岁的老年人；甲氨蝶呤和他克莫司则是<18岁的患者。临床处理时间为（8±3） min。结论治疗药物监测危急值易发生于老年和儿童，万古霉素、地高辛和伏立康唑易出现危急值，需加以警惕。
关键词：治疗药物监测;危急值;危急值处理;
- 专辑：
医药卫生科技 - 专题：
药学 - 分类号：
R95
危急值最早是在1972年由乔治·伦德伯格提出的，指出患者若出现危急值，如果不迅速采取行动，将可能危及生命，因此，应立即将危急值告知负责的医护人员。危急值的及时发布和报告对优化临床治疗至关重要，不仅成为一个实验室认证要求，同时也是提高临床实验室服务质量的一种质量实践[1,2]。
治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）通过分析技术检测体内的药物暴露，根据药动学/药效学相关数据调整给药方案，以提高疗效和降低不良反应。当TDM出现危急值后，预示患者此时治疗可能存在巨大隐患，需要及时给予有效的干预措施。目前较多的文献报道临床检验相关的危急值数据分析[3,4,5]，针对TDM危急值相关的分析较少。本研究对北京大学人民医院治疗药物监测中产生的危急值相关临床资料进行回顾性分析，以期能更好地结合临床，针对危急值给予及时有效的干预措施。
1 资料与方法1.1 资料收集2021年2月至2022年8月在该院进行治疗药物监测的患者相关资料以及其所产生的危急值数据。该院根据临床常规检测项目以及相关的文献数据制订TDM危急值[6,7,8,9]及危急值报告制度。本研究按照该院危急值报告制度所设置的限值进行统计，并记录患者姓名、年龄、科室、检验项目、检验结果等内容。
1.2 方法1.2.1 危急值处理方法当检查结果出现危急值时，检查者首先应确认仪器和检查过程是否正常，在确认仪器及检查过程各环节无异常的情况下，立即复查，复查结果与第1次结果吻合无误后，发送结果。
对于门诊患者，立即电话通知门诊办公室，告知患者的相关信息，并于怡捷临床实验室管理系统中危急值上报弹窗中记录联系人、联系电话、报告人、备注等项目；对于住院患者，检测结果发出后，医师工作站中会自动弹出危急值警告弹窗，若医师在15 min内未处理，实验室的怡捷临床实验室管理系统中会自动出现危急值上报弹窗，实验室人员需立即电话通知患者所在临床科室管床医师，并在系统中记录临床联系人、联系电话、报告人、备注等项目。
1.2.2 统计分析使用怡捷临床实验室管理系统查询TDM相关数据，根据“危急值报告记录与处置登记本”统计所产生的危急值数据，结合患者相关临床资料，构建数据库，使用Excel 2019对TDM项目环孢素、他克莫司、西罗莫司、地高辛、丙戊酸、卡马西平、万古霉素、甲氨蝶呤、伏立康唑、替考拉宁进行汇总分析。
2 结果2.1 危急值的发生率2021年2月至2022年8月，共进行血药浓度监测91 534例，报告危急值747例，危急值的发生率为0.82%，危急值发生率最高药物是万古霉素，其次是地高辛和伏立康唑，发生率最低的是卡马西平和替考拉宁，见表1。
2.2 危急值的患者类型分布甲氨蝶呤（90.48%,38/42）、地高辛（72.41%,21/29）、万古霉素（93.82%,304/324）和伏立康唑（90.97%,121/133）出现危急值的主要为住院患者，环孢素（52.97%,98/185）和西罗莫司（100.0%,4/4）则大部分来源于门诊。
表1 治疗药物监测室监测药物危急值发生情况[url=]下载原图[/url]
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2.3 危急值的患者年龄构成万古霉素、环孢素、地高辛和伏立康唑，危急值发生率较高的是>60岁的老年患者；甲氨蝶呤、他克莫司则是<18岁患者，见表2。
2.4 危急值的科室分布甲氨蝶呤出现危急值的科室主要集中在骨肿瘤科（61.90%,26/42），其次是儿科（30.95%,13/42）；环孢素（85.40%,158/185）、西罗莫司（75.00%,3/4）、他克莫司（75.00%,21/28）、万古霉素（20.06%,65/324）和伏立康唑（86.47%,115/133）主要集中在血液科。
2.5 危急值的疾病分布情况TDM危急值前3名疾病分布，骨肿瘤患者的甲氨蝶呤（61.90%,26/42）最容易出现危急值；环孢素（25.40%,47/185;28.10%,52/185），他克莫司（21.42%,6/28;14.28%,4/28），万古霉素（14.51%,47/324;1.54%,5/324），伏立康唑（57.89%,77/133;9.02%,12/133）出现危急值的患者主要是急性白血病和骨髓移植术后患者；西罗莫司出现危急值的患者主要集中在白血病（75.00%,3/4）和肝移植术后患者（25.00%,1/4）。
2.6 临床处理时间临床处理时间即临床医师接到危急值报告后的处理时间，2021年2月至2022年8月临床处理时间为（8±3)min，每个月临床处理时间中位数都控制在20 min以内。
3 讨论影响血药浓度监测结果的因素有很多，患者依从性差，采血时间错误等多方面因素都会造成危急值出现假性结果[10]，例如环孢素，有些危急值的出现就是由于在服药后采血造成的，这些都会影响结果的参考价值，造成临床误读，所以平时加强与临床的沟通，如有临床反馈采集时间有误时，应重新采样送检。
从该院18个月的危急值数据分析来看，10个TDM项目的危急值发生率为0.82%，较文献报道偏低[11]，这可能是由于在危急值的设定中，仅设定了危急值的上限，未能设定危急值下限的缘故，低于下限的血药浓度对患者而言也具有很大的治疗风险，很可能导致治疗无效或低效，延误病情的控制等，提示该院治疗药物监测危急值下限的设置值得进一步商酌。
出现危急值患者的分布主要取决于门诊和住院患者的送检率。甲氨蝶呤、地高辛、万古霉素和伏立康唑送检的标本大部分来源于住院患者，所以其出现危急值的患者主要分布于住院患者；同理西罗莫司送检的患者大部分来源于门诊，故门诊患者出现危急值的概率较高。对于环孢素而言，住院和门诊患者的送检率持平，但是相对于住院患者，门诊患者的依从性差，采血时间错误的概率较高，所以对于环孢素而言，出现危急值的患者主要分布于门诊。
高剂量的甲氨蝶呤单用或联合其他抗肿瘤药用于治疗白血病及骨肿瘤等恶性肿瘤疾病。骨肉瘤是儿童和青少年最常诊断的原发性恶性骨肿瘤[12]，半数骨肉瘤患者在20岁时确诊，发病高峰期为11～20岁[13]，故危急值发生率较高的患者一般都是<18岁的未成年人。随着年龄增长，老年人因年龄增长会出现肾功能不同程度减退，肾血流量仅为青年人的40%～50%，肾小球滤过率下降约50%，万古霉素主要以原形从肾小球滤过，肾功能下降可引起体内蓄积，血药浓度升高，增加肾毒性[14]；同时地高辛随着肾功能下降，半衰期延长，容易发生蓄积，导致血药浓度升高而发生中毒。老年人的肝脏重量也比年轻时减轻15%，肝药酶的合成减少，酶活性降低，药物转化速度减慢，血浆半衰期延长[15]，环孢素和伏立康唑主要通过肝脏代谢，在老年人体内血药浓度可能升高；老年病情复杂，常伴随多种疾病且联合使用多种药物，可能产生药物间相互作用，导致血药浓度变化，因此针对环孢素、地高辛、伏立康唑和万古霉素进行治疗药物监测时，需特别关注老年患者。
表2 危急值的患者年龄构成[url=]下载原图[/url]
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该院治疗药物监测大部分是免疫抑制剂和抗肿瘤药物，收治患者主要来自血液科和骨肿瘤科，用药人群多为肿瘤或重症患者，特殊的化疗方案、联合用药、病理生理状态的波动等情况较为复杂，故监测中极易出现危急值，这一现象与已有文献报道的内容相吻合[16,17,18]。
2015年由国家卫生健康委员会临床检验中心通过网络向全国1589个实验室发放了关于危急值报告政策的调查问卷，结果显示危急值报告时间的中位数是15 min，大部分实验室能够在25 min内向临床负责人上报危急值[19]。本研究中，临床处理平均时间为8 min,2021年2月至2022年8月每个月临床平均处理时间在都控制在20 min以内，与文献相符，说明危急值处理的比较及时。
通过此次研究发现，按照上述危急值处理流程，实验室处理危急值比较及时、规范、合理，但有以下几点需要在日常检验中提高警惕：免疫抑制剂、抗肿瘤药常常合并多重用药，特殊人群（老年或儿童）易产生危急值；门诊患者依从性较差，采血时间不够精准，容易导致结果出现假阳性；同时在研究中还发现在危急值的设定中，仅设定了危急值的上限，未能设定危急值的下限，可能会延误病情，导致治疗无效或低效，需要在后续工作中逐步完善。通过此次对TDM中出现的危急值进行回顾性分析，不仅能为患者的个体化治疗提供帮助，而且有利于危急值处理流程的优化，从而加快临床对于危急值的干预，更好地为临床服务。
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