瑞马唑仑自出道以来就是一种比咪达唑仑更具优势的镇静剂，它结合了咪达唑仑的药效学特性和类似瑞芬太尼的药代动力学特性，临床应用也比较安全。
瑞马唑仑是一种新型的镇静药物，是在咪达唑仑结构的基础上引入一个可以加快代谢的丙酸甲酯侧链，从而可以快速代谢，与咪达唑仑一样，瑞马唑仑也作用于γ-氨基丁酸A型受体，通过增加神经细胞膜的氯离子通道开放频率，氯离子顺浓度梯度内流，细胞内膜电位增加而出现超极化，对神经元产生抑制作用，从而产生镇静遗忘作用。
与咪达唑仑相比，瑞马唑仑的药代动力学特性是咪达唑仑的3倍，分布体积相似，因此显著缩短了终末半衰期(0.75h)，体重在65-90kg之间，药物清除几乎与体重无关。镇静作用的起效时间很快(1-2min)，效果好坏取决于剂量大小。
最近一些瑞马唑仑相关并发症的病例相继报道，因此我们也有必要进一步了解，在临床应用中能够权衡利弊。
EJA近期发表了一篇相关综述：Remimazolam and serious adverse events，通过回顾目前有关瑞马唑仑严重不良事件（包括低血压、延迟苏醒和二次镇静、过敏反应）来阐明其可能的病理生理机制。
低血压
瑞马唑仑推荐的全身麻醉初始输注速度为6-12mg/kg/h、随后维持剂量为1mg/kg/h，Shi等人安全使用了0.2mg/kg的快速诱导剂量。
与瑞马唑仑诱导相比，异丙酚诱导后意识丧失更快(46秒 vs 66秒)，但是异丙酚诱导后低血压更加显著。Kotani等人最近的一项研究表明，异丙酚的使用可能会影响围术期和危重患者的生存率，潜在机制是异丙酚的血管舒张和心肌抑制作用引起血流动力学不稳定。
瑞马唑仑具有相对稳定的血流动力学特征，心血管反应可以用交感神经张力的剂量依赖性降低来解释。
延迟苏醒和再次镇静
瑞马唑仑是一种超短效的苯二氮卓类药物，然而Kilpatrick的综述中提到了瑞马唑仑在某些情况下可能具有意料不到的长效作用，药物作用半衰期似乎与输注时长不相关。
瑞马唑仑由一种非特异性的组织酯酶羧酸酯酶1(CES1)代谢，该酶主要存在于肝脏组织中，肝外代谢主要发生在肺。
研究中观察到CES1可发生活性变异，CES1受到类黄酮、脂肪酸和酒精抑制，其代谢产物对GABA受体的亲和力降低300倍，使半衰期延长(2.89小时而不是0.75小时)，并由肾脏排出。
St€ohr等人的研究表明，对于单一剂量的瑞马唑仑注射，在严重的肝损害(Child-Pugh C)患者中，38%的患者消除缓慢；终末期肾病患者大剂量瑞马唑仑注射后4小时尿液中代谢物浓度比健康人高3倍。
Singal和Uchida等人都报道了严重肝损害患者延迟苏醒的案例。苏醒延迟的患者特点是BMI 较高，年龄较大，血浆白蛋白浓度较低。其他因素也可能在延迟苏醒中发挥作用。
首先苯二氮卓类药物敏感性存在个体差异，除延长拔管时间外，年龄也会影响瑞马唑仑的有效剂量。其次依靠BIS值监测麻醉深度可能会导致药物过量，瑞马唑仑输注时脑电图数值较高。
使用氟马西尼时似乎可以缩短苏醒时间，但出现再次镇静的病例表明氟马西尼并没有缩短苏醒时间，Masui最近的一篇报道说明氟马西尼作用的可能机制：氟马西尼是GABA受体的竞争性拮抗剂，这意味着镇静水平依赖于受体部位的瑞马唑仑浓度和氟马西尼浓度。
当给氟马西尼时，受体的占用率急剧下降，10min后占用率又开始上升，氟马西尼用量越大，占用率回弹增加越高。当瑞马唑仑的总清除率降低时，如严重肝损害时，占用率的反弹增加也产生了再次镇静的风险。
Masui的结论是，根据这一观察结果，可能不推荐使用大于0.2mg的氟马西尼，然而，如果给药剂量较大，则应在术后至少监测2小时。有趣的是，氟马西尼也可部分被CES1代谢。
过敏反应
即刻的超敏反应是罕见的，但死亡率极高。瑞马唑仑的临床报告表明，引起过敏反应的原因是药物辅料。然而超敏反应的机制仍不清楚，显著升高的血清胰蛋白酶水平可以看出少部分是IgE介导的。
有研究进行了试验，发现在适当的浓度和输液流速下，瑞马唑仑与乳酸/醋酸林格氏液不会形成沉淀。根据这些结果，瑞马唑仑可以与乳酸/醋酸林格氏液以1mg/ml的浓度安全使用，注射流速至少为100ml/h。
必须注意的是，几乎所有的过敏反应、延迟苏醒和再镇静的病例报告都是亚裔患者。药理学中种族差异是一个众所周知的现象，遗传多态性可能在决定药代动力学差异中发挥作用。
值得注意的是，CES1有两个单核苷酸多态性(SNPs)，研究表明白种人的酶活性下降，在韩国人中没有发现。另外，大多数的瑞马唑仑研究来自亚洲国家，因此过敏反应和其他不良事件的报告可能仅仅是一种偏见，因为在这些地区有大量的使用经验。
与其他麻醉药物相比，使用瑞马唑仑的低血压发生率较低，即使在高危患者中也是如此。
在瑞马唑仑麻醉后出现苏醒延迟的报道，与瑞芬太尼不同，瑞马唑仑由非特异性组织酯酶CES1代谢，该酶主要存在于肝和肺组织中。BMI较高、年龄较大和血浆白蛋白浓度低都是延迟苏醒的危险因素。
此外在瑞马唑仑麻醉期间，BIS值可能不可靠。有报道称使用GABA竞争性拮抗剂氟马西尼逆转瑞马唑仑麻醉后再镇静作用，需考虑氟马西尼和瑞马唑仑的药代动力学。
速发型过敏反应是一种罕见但是潜在的严重不良事件，其病理生理机制尚不清楚。在大多数情况下，在瑞马唑仑溶质中，附着剂葡聚糖似乎具有非IGE介导的作用。补体激活可以通过减慢输注速度来减少甚至预防。然而不能排除部分IGE介导的对瑞马唑仑本身的反应。
虽然瑞马唑仑是一种更具优势且安全的静脉麻醉药，但其严重不良事件已有报道，麻醉医生应谨慎使用瑞马唑仑，氟马西尼拮抗应谨慎用于苏醒延迟的患者。
参考文献： [1] Kilpatrick GJ. Ｒemimazolam: non-clinical and clinical profile of a new sedative /anesthetic agent[J]. Front Pharmacol，2021，12: 690 875. [2] Sander K,G T H,Marc V D V. Remimazolam and serious adverse events: A scoping review[J]. European journal of anaesthesiology,2023,40(11).
来源丨梧桐医学作者丨梧桐医学编辑组
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