|
对于临床试验中的所有不良事件(包括严重不良事件)，都应评估并记录其严重程度(或强度)。现在说的不良事件严重程度过去称为不良事件强度，英文词为intensity，不过现在普遍使用严重程度（Severity，不是serious）。严重程度的评估基于研究者的临床判断，因此在评估/报告AE严重程度时存在很多主观判断。
有三种不同的分级标准来评估/记录严重程度：
1 轻度、中度和重度 这个分级标准通常用于非肿瘤学研究。不同研究方案对轻度、中度和重度的定义可能不同。CRF中记录的每种AE(包括SAE)的严重程度经判断后可归入以下类别之一： 轻度——容易耐受，不需要治疗，且/或不影响受试者日常活动的事件。 中度——导致轻微不便或需要给予治疗措施，且/或影响受试者日常活动的事件。 重度——需要全身药物治疗或其他治疗，对受试者日常活动有重大影响，且/或可能致残的事件。
2 CTCAE 在肿瘤学临床试验中，AE严重程度通常根据NCI的常见不良事件评价标准（CTCAE）进行分级。CTCAE也可用于非肿瘤研究的AE分级，但一般不适用于在健康志愿者的研究。
CTCAE 基于下述的基础准则对每个不良事件的严重程度（1级至5 级）作了特定的临床描述： 1级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。 2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限。 3级：严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限。 4级：危及生命；需要紧急治疗。5级：与AE相关的死亡。 3 疫苗试验 在FDA的疫苗试验指南《预防性疫苗临床试验健康成人和青少年志愿者毒性分级量表》（<Toxicity GradingScale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in PreventiveVaccine Clinical Trials>）中，基于临床异常和实验室检查异常将AE的严重程度分级为： 轻度（1级）
中度（2级） 严重（3级） 潜在的危机生命（4级） 在统计总结中，1级被视为“轻度”，2级被视为“中度”，≥ 3级被视为“重度”。
在不良事件发生过程中，严重程度很可能发生不同变化，这可能对我们报告不良事件的方式产生影响。 之前发的公众号文章中提到了严重程度发生变化的AE可能需要分为两个事件进行记录：一个是非严重AE，其开始时间为首次出现体征/症状的日期；另一个是严重AE，其开始时间为符合SAE标准之一的日期。实际上，我们在记录严重程度发生变化的AE时，也会出现类似的问题。 最常见AE记录说明是，“不良事件的严重程度发生变化时，应及时对原始记录信息进行更新”，或“严重程度的级别一旦发生了变化，需重新记录一条AE”等。示例如下： 开始日期 记录不良事件的开始日期，日期应该记录到已知粒度的级别（如年、年和月、完整日期）和指定的格式。如果之前记录的AE恶化，则应创建新的记录，并注明新的开始日期。在知情同意日期之前不应有AE开始时间。任何在知情同意日期之前开始的AE可记录在病史中。如果病史中记录的某项疾病在研究期间恶化，则将AE开始日期为病情恶化日期。 结束日期 记录不良事件停止或恶化的日期。日期应该记录到已知粒度的级别(如年，年和月，完整的日期)和指定的格式。如果AE恶化，记录一个结束日期，并创建一个新的AE记录，包含新的开始日期和严重程度。 如果根据DAIDS分级表，AE的严重程度增加，则应填写新的AE Log CRF以记录严重程度的变化。 根据各家的eCRF填写指南要求来规定AE分级记录的具体规则，举例来说，如果在不良事件过程中采取的措施、严重性、因果关系、严重程度等发生变化，则输入新的AE。任何事件变化的时间戳可通过事件开始/结束日期在数据中查看。 然而，上述记录AE的方法可能会将单个事件分割成多个不良事件，并可能导致多报不良事件的数量。 假设受试者经历了一次头痛不良事件，事件开始时为轻度，后来发展为中度，然后又恢复为轻度。该头痛是否应报告为3起单独的不良事件(2起为轻度，1起为中度)？还是应将其报告为中度单一事件？ 现在普遍做法是除非特殊说明，均记为一例，且按照最严重（即头痛-中度）的一次进行报告。 与大家分享两个FDA的Q&A： 问题一：我们的数据协调中心建议我们将严重程度发生变化的AE记录为两个AE，而不是1个AE，即每当严重程度发生变化时开始一个新的AE。这一惯例与我们之前的协调中心不同，引起了我们很大的关注。 OC-GCP答复一：我们担心，您在下文中描述的不良事件报告方法（即不良事件的严重程度发生变化时，必须重新进行不良事件报告）可能会不准确地反映产品的不良事件情况。因此，我们强烈建议您联系FDA负责监管该临床研究的审查部门，就该试验的不良事件报告的最科学、最合理的方法寻求更多意见。
问题二：我们经常遇到的问题是，在不良事件发生过程中，如果发生严重程度的变化，如何在数据库中记录不良事件。 临床试验中的一名受试者报告轻度头痛。2d后，头痛转为中度。然后头痛的严重程度又变得轻微。在这种情况下，我们是将其记录为1起中度头痛事件，还是将其记录为3起头痛事件(当严重程度发生变化时，记录一个新事件)? 类似地，一项临床试验的受试者报告了非严重不良事件。几天后，受试者需要因不良事件住院，现在事件符合严重标准。在一个非严重不良事件变得严重的情况下，我们是将其记录为一个单独的严重不良事件，还是将其记录为两个独立的不良事件（一个非严重AE和一个严重AE）？ OC-GCP答复二：根据您的简短描述，受试者的头痛仍在持续，因此这一不良事件似乎最好作为严重程度不一的单个事件进行报告。不过，主要研究者（如果主要研究者不是临床医生，则由研究顾问医生）的临床判断将有助于阐明症状，从而有助于报告不良事件。有几种有说服力的临床情况需要比您提供更多的信息才能理解。例如，受试者的症状可能是持续数天的持续性头痛，也可能是持续时间有限但强度不一的阵发性头痛，还可能是血压变化等其他事件的症状。这同样适用于住院事件。为了更好地分类不良事件本身，从而进行适当的报告，建议对头痛进行临床评估。此外，方案中可能会详细说明应如何报告不良事件。此外，申办者可能会有不良事件报告的规范。如果您仍然觉得不确定，强烈建议您联系监管该试验的FDA 审查部门。最后，如果这种 "事实模式 "反复出现，申办者最好明确规定不良事件报告的标准，以便在报告头痛时保持一致。
从统计分析的角度来看，无论记录为一次严重程度最高的事件，还是记录为多次不同严重程度的事件，都不会影响我们对AE发生率的计算，但会对AE数量的计算产生很大的影响。 一般认为，如果病史中记录的事件在研究期间或使用研究药物后恶化，则应记录新的AE，并将恶化日期作为新的AE开始日期。
| 
