1、药物警戒学的研究
药物警戒是检测、评估、理解和预防药物不良反应或者其他相关问题的科学。
Adverse Effect(不良作用、副作用)是从药物的角度来描述现象，即药物引起的一种作用。不良事件会自发呈报给FDA，即使它们可能不是因为药物引起的。FDA会对收到的不良事件进行分析，以确认是否存在需要进一步调查的安全信号。
Adverse Reaction(不良反应)是从患者的角度来看待现象即患者对药物有反应。
疑似药物不良反应（SADR）：对任何剂量的药物或生物制品的有害和意外反应，药物有合理的可能性引起反应。
严重不良事件（SAE）：造成危及生命、住院（初次或长期）、失能、先天性异常、需要医疗或手术干预以防止永久性损伤或损坏。（药物警戒学的文章除了分析AE，也可以从SAE方面来挖掘）
药物警戒的明确和具体目的：①改进因使用药物和进行所有的医疗与辅助治疗对患者的护理与安全性；提高与用药有关的公众健康和安全；致力于药物的效益、危害、有效性和风险评估，鼓励安全、合理和更有效（包括成本效益）的用药；促进对药物警戒的认识、教育和临床训练以及与公众有效的交流。
FAERS：包括不良事件（AE）的信息和提交给FDA的药物错误报告；符合国际安全报告指南ICH E2B；AE使用药物法规活动的药物词典MedDRA术语进行编码。药企必须向FAERS报告，而医务人员或者消费者则自愿向FAERS报告；因此报告不需要详细、医学上复杂或者有证据支持。
FAERS的7个数据表：FDA生成FAERS季度数据
Ø患者人口统计和管理信息（DEMO）
Ø药物信息（DRUG）
Ø不良事件（REAC）
Ø报告来源（RPSR）
Ø患者结果（OUTC）
Ø药物治疗开始和结束日期（THER）
Ø使用/诊断适应症（INDI）
（1）药物信息（DRUG）表中的药物分别为：
l主要可疑药物primary suspect
l次要可疑药物secondary suspect
l伴随药物concomitant
l相互作用药物interacting
（2）不良事件（REAC）和使用/诊断适应症（INDI）表中的AE和适应症
Ø根据监管活动医学词典（MedDRA）中分级系统的标准化术语
Ø在首选术语（PT）级别编码
（3）MedDRA术语集的结构元素
假如以胃肠道系统为例，SOC是消化道紊乱，HLGT是胃肠道症状，HLT是恶心呕吐症状，PT是恶心，LLT是感觉是烧心。
1.3 安全信号（Safety Signals）是由制造商、政府机构和其他机构付出巨大的努力去收集不良事件的数据，如果没有系统的方法来组织和分析数据以检测以前未知的潜在安全问题，那么收集这些数据将没有任何意义。安全信号是与预期和药物使用相关的不良事件相比，出现过多不良事件的担忧。确定“引人注目”、“不同寻常”或“意外” 的不良事件。（从大量数据库收集信息中检测安全信号，确定安全信号是引人注目，不寻常和意外的不良事件）
1.4 可能需要FDA进一步调查的安全信号：
Ø新的说明书没有标记的不良事件，尤其是严重的AE
Ø一个说明书标记不良事件的严重性明显增加
Ø识别以前未被识别的高危人群（例如：具有有特定种族或者遗传倾向或合并症的人群），在高危人群中出现了更多的不良事件
Ø产品使用方式引起的担忧（例如：在高于说明书剂量或者不推荐治疗的人群中观察到的不良事件）
Ø审查警告就是撤市或者是黑框警告
1.5 FAERS数据库的优势：
包括所有在美国上市的药物，包括所有药品使用的用途，包括广泛的患者人群：老人、儿童、孕妇、合并症，适用于暴露后上市后不久发生的不良事件，特别适用于具有罕见背景率的事件，检测临床试验中未见的事件（“事件生成”），确定报告趋势、可能的风险因素、高危人群和其他具有临床意义的新出现的安全问题。
但是不太适用于（包括所有自发上报的数据库）：背景率高的事件（例如：头痛、疲劳），出现原有疾病的恶化，超出从MedWatch表格？？或者电子报告中获取数据的问题，比较发病率，同类药物的比较，也可能是药物适应症疾病表现的不良事件。
①以下情况是使报告不那么敏感的特征
Ø该信号在一般人群中具有很高的背景发生率（如头痛、疲劳）
Ø该信号在接受治疗的人群中具有很高的背景发生率（如老年高血压患者的心梗）
Ø该信号代表正在治疗的问题的恶化（即在接受肝炎治疗的患者中，氟尿苷产生恶化和致命的肝炎）
Ø 患者正在服用多种药物（多药或重症监护）
Ø患者有产生疾病、体征和症状的重大潜在医疗问题（如肿瘤患者）
Ø该药物是长期服用的，随着时间的退役或出现许多并发疾病和问题（混杂因素）
Ø存在负面的去激化作用（即停药后反应仍在继续），或者患者未停用相关药物，不良事件无论如何都会消失。
1.5 FAERS需要考虑的关键点
Ø数据的质量
v重复报告
v有些报告没有包含所有必要的信息
v个体报告显著异质性
v患者对某种产品的负面体验
v律师为服用该药品的客户辩护时的看法
Ø报告的存在并不能证明因果关系
v不能确定可以药物是否引起了不良反应
v不良事件可能与正在治疗的潜在疾病有关，由同时服用某些其他药物治疗或者引起，或因其他原因发生
v这些报告中的信息仅反映了报告者的观察和意见
Ø报告中的信息未经核实
Ø由于分母（处方药物的数量）是未知的，所以不可能使用FAERS来计算ADR的发生率
v产品上市时间：新批准的药物预计会有更多的AE报告（“韦伯效应Weber Effect：是指一种药物获得批准后，该药物的不良事件报告会在前两年增加，在接近第二年年底达到顶峰，然后随着时间的推移可靠、迅速减。但是韦伯效应实际上并不存在于现代FAERS数据库中”）
v宣传等因素可以影响报告的数目（Stimulated Reporting）(但是现代FAERS报告并没有受到FDA警报发布的显著影响)
v漏报
v自愿报告系统，并不是每一个ADR都会被报告
ØFAERS收到的患者结局
v报告的严重后果并不一定意味着报告中所提到的可疑药物是造成这些结果的原因（FAERS数据本身并不能表明该药物正在导致所报告的不良事件）
1、introduction/Aim 引言和研究目的
Ø研究背景信息（3-4段）：简要概述研究领域已经进行的研究（选择优质的文献进行总结，并非是对文献的全面回归）；指出现有知识方面的空白；引出你的研究如何填补这个空白；对非常识性的语句一定要引用文献。
Ø研究目的：清楚地向读者传达你的研究目标
2、 Methods 方法
Ø如何进行研究的清晰描述，提供足够的方法细节，以便于另一组研究人员能够复制你的研究。
Ø确定药物和不良反应→数据库的选择→目标事件的定义（是什么）→信号检测的方法→产生结果
Ø方法：
v检索药品的名称、确定数据库检索的时间段
v药物在不良事件中的地位（primary suspect、secondary suspect、interacting or concomitant）
v使用不良事件Preferred Terms(PTs)检索
v根据FAERS的定义，AE被分为严重与不严重
v为了比较关注药物不良事件风险与数据库中其他药物报告的事件，进行disproportionality anaysis不成比例分析（研究方法）
ØAE获取和预处理
uOpenVigiI FDA药物警戒分析平台
v公开可用的药物警戒工具
v从FAERS数据库导入 不良反应事件的原始数据
v对FAERS数据库进行数据 提取、清理、挖掘 和 分析
uOpenVigiI将大型原始FAERS数据集转换为可提取和可分析的形式
Ø药物警戒比例失衡法Disproportionality anaysis（case/non-case methods）
u识别与药物相关的不良事件信号的工具
u基于传统统计中2x2四格表，计算数据库中关注药物可疑的不良事件 (adverse event, AE) 与其他药物引起的AE的比值
u如果计算的数值超过阈值，则认为该药物与可疑AE间存在统计联系
u仅适用于假设生成，而不适用于假设验证
Ø频次法 (非贝叶斯)Frequentist (non-Bayesian)
u衡量药物与发生特定结果的几率之间关联程度的量度：①比例报告率（proportional reporting ratio，PRR），报告比值法 (reporting odds ratio，ROR)
uROR（比较推荐）
v可以估计相对风险（relative risk），法国和荷兰警戒中心均采用ROR进行药物不良反应监测。
v通过95%可信区间 (confidence interval, CI) 的下限进行判定，当95% CI 的下限>1.0时，ROR被认为药物与不良事件的关联是显著的。
vOpenVigiI 可以为提供2x2的计算，将数值放进去就可以。
Ø非频次法 (贝叶斯)Non-frequentist (Bayesian)
u贝叶斯可信传播神经网络 (Bayesian confidence propagation neural network, BCPNN)
vWHO国际药物监测合作中心经常使用
v在一定程度上使信号检测系统变得自动化，比先前的方法增加了早期预警信号。
v主要计算信息标准值 (information component, IC) 及IC 95% CI (IC025-IC975)
v正IC值：与数据库中的其他药物和事件相比，相应（感兴趣）药物报告的不良事件高于预期。
v当95% CI下限 (IC025)>0，代表药物与AE有关联。
Ø非频次法 (贝叶斯)Non-frequentist (Bayesian)
u多项伽马泊松分布缩减法 (multi item gamma passion shrinker, MGPS)
v目标药物的不良反应报告数服从泊松分布，美国FDA不良反应监测指标
v主要计算贝叶斯几何平均数 (empirical Bayesian geometric mean, EBGM) 及EBGM 90%CI (EB05-EB95)
vEBGM>1：与数据库中的其他药物和事件相比，相应药物报告的不良事件高于预期
v当90% CI (EB05) 的下限>1，药物事件组合被认为是重要的安全信号
3、Results 结果
Ø从描述基线特点总结开始(baseline characteristics) Table 1
Ø描述主要结局以及次要结局
Ø考虑使用副标题subtitle来组织结果部分，例如基线特征、主要结局结果
Ø使用图表来总结结果，使用图表时注意尽量减少与正文中的信息重复，通常包括3～5个图表，IJCP要求6个。
Ø在线补充材料
n研究相关的重要信息，但可能不是文章所必须的（例如调查问卷，用于提取数据的诊断代码）
n其他的图表，对研究的解释并不重要的结果
4、Discussion讨论（最具有挑战性的部分，进行简洁的事实陈述）
Ø本部分并非重复数据，而是解释研究结果含义，及其与现有知识/理论的联系和空白的填补。
Ø第一段扼要总结研究的发现（总结主要结局，但是不必逐字重复结果部分，其次是其他相关研究的发现）
Ø在开始写讨论之前，与课题组讨论最重要的发现并如何解释这些发现
Ø具体发现的解读 (可分为药品说明书列出和没有列出的不良事件来解读)
Ø强调研究结果的含义，帮助读者了解如何将其应用于临床实践
Ø讨论研究的优势和局限性，避免夸大优势或者过分批评劣性。
Ø研究的不足(通过自发数据库进行数据挖掘，药物警戒数据库产生的仅为产生假设但不能验证假设（检验因果关系），还需通过前瞻性研究得到验证)发现信息的缺失等等。
5、总结
Ø从平时的药学监护工作中寻找药物警戒学研究课题（为患者提供药学服务时，发现某个不良事件频繁出现或者在药品说明书中没有观察到或者医生讲述的疑似不良事件，可以先登录FAERS数据库进行简单检索，看一下相关报道，做相关文献调研，假如没有人做可以做）
Ø掌握信号挖掘方法，按照 FAERS 研究方法来构建相关科研文章的框架。
6、结论
Ø对研究发现的简洁的事实陈述，应该反映出研究目标，能够独立存在，并提供足够的信息来总结研究结果 (1~2句话)
Ø也可以包括将来的研究或对实践的影响的句子，避免写入在你收集的数据之外所推断出的结论。
